Alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoito metformiinilla
Alkoholittoman steatohepatiitin hoito metformiinilla
Alkoholiton steatohepatiitti (NASH) liittyy etenevään maksasairauteen, fibroosiin ja kirroosiin. Vaikka NASH:n syytä ei tunneta, se liittyy usein liikalihavuuteen, tyypin 2 diabetekseen ja insuliiniresistenssiin. Tällä hetkellä NASH-potilaille ei ole hyväksyttyjä hoitoja, mutta kokeellinen lähestymistapa on keskittynyt parantamaan heidän insuliiniherkkyyttään. Metformiini on yksi yleisimmin käytetyistä diabeteksen hoidossa käytetyistä lääkkeistä.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, paranevatko NASH-potilaiden lääketieteelliset ongelmat, erityisesti maksavaurio, kun heidän insuliiniherkkyyttään lisätään metformiinilla.
Tutkimus kestää 3–5 vuotta ja siihen otetaan mukaan jopa 30 potilasta. Osallistujille suoritetaan täydellinen lääkärintarkastus, sarja laboratoriotestejä ja maksabiopsia. Tämän jälkeen he alkavat ottaa yhden 500 mg:n metformiinitabletin kerran päivässä 2 viikon ajan ja sitten saman annoksen kahdesti päivässä vielä 2 viikon ajan, jos he sietävät ensimmäisen annoksen. Annostus nostetaan 1 000 mg:aan kahdesti päivässä tutkimuksen jäljellä olevien 44 viikon ajan. Vuoden kuluttua osallistujille suoritetaan uusi lääkärintarkastus ja maksabiopsia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) edustaa sairauksia, jotka vaihtelevat yksinkertaisesta rasvamaksasta (steatoosi) rasvamaksaan, johon liittyy tulehdus ja nekroosi, kirroosiin, jota esiintyy henkilöillä, jotka juovat vähän tai ei ollenkaan alkoholia. Alkoholiton steatohepatiitti (NASH) edustaa tämän kirjon vakavampaa päätä ja liittyy etenevään maksasairauteen, fibroosiin ja kirroosiin. NASH:n etiologia on epäselvä, mutta se liittyy usein liikalihavuuteen, tyypin 2 diabetekseen, hyperlipidemiaan ja insuliiniresistenssiin. Olemme äskettäin tehneet tutkimuksen 48 viikon pioglitatsonikuurista 21:llä ei-diabeettisella NASH-potilaalla. Seerumin aminotransferaasitasot ja maksan histologia paranivat useimmilla potilailla ja parannukset korreloivat insuliiniherkkyyden muutoksiin. Nämä tulokset ovat lupaavia, mutta pioglitatsoni liittyy merkittävään painonnousuun, on melko kallista ja sen pitkäaikaista turvallisuutta ei ole vielä todistettu. Sitä vastoin metformiini on edullinen, erittäin hyvin siedetty ja sen pitkäaikaisturvallisuus on todistettu potilailla, joilla on diabetes ja esidiabetes.
Tässä tutkimuksessa ehdotamme, että 20 ei-diabeettista NASH-potilasta hoidetaan metformiinilla 48 viikon ajan. Insuliiniherkkyyden, rasvan jakautumisen ja maksan biopsian alustavan arvioinnin jälkeen potilaat saavat asteittain kasvavia metformiiniannoksia suun kautta enintään 2000 mg:aan päivässä. Potilaita seurataan säännöllisin väliajoin maksasairauden oireiden, metformiinin sivuvaikutusten ja seerumin biokemiallisten ja metabolisten indeksien varalta. 48 viikon lopussa potilaille tehdään uusi lääketieteellinen arviointi ja maksabiopsia. Ennen hoitoa ja sen jälkeen verrataan maksan histologiaa, rasvan jakautumista ja insuliiniherkkyyttä. Onnistuneen hoidon ensisijainen päätepiste on maksan histologian paraneminen, joka määräytyy vähentämällä vähintään kolme pistettä NASH-aktiivisuuspisteissä. Toissijaisia päätepisteitä ovat insuliiniherkkyyden, kehon rasvan jakautumisen ja maksan biokemian paraneminen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Ikä ilmoittautuessa vähintään 18 vuotta.
- Seerumin alaniini (ALT) tai aspartaatti (AST) aminotransferaasiaktiivisuus ylittää normaalin ylärajan.
- Todisteet steatohepatiitista maksakoepalalla, joka on tehty edellisten 12 kuukauden aikana, ja NASH-aktiivisuuspistemäärä on vähintään 4 (mahdollisesta kokonaispistemäärästä 16), mukaan lukien vähintään 1 pistemäärä steatoosin, hepatosellulaarisen vaurion ja parenkymaalisen tulehduksen osalta. Steatohepatiitin histologisia kriteerejä ovat: (1) makrovesikulaarinen steatoosi, (2) akinaarivyöhykkeen 3 hepatosellulaarinen vaurio (ballooning-degeneraatio), (3) parenkymaalinen ja (4) portaalitulehdus. Lisäksi hyödyllisiä, mutta ei pakollisia ominaisuuksia ovat (5) Malloryn hyaliini ja (6) perisolu- ja/tai sinusoidifibroosi, joka koskee pääasiassa vyöhykettä 3.
- Kirjallinen tietoinen suostumus.
POISTAMISKRITEERIT:
Todisteita toisesta maksasairaudesta.
- Hepatiitti B määriteltynä hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) esiintymisenä.
- Hepatiitti C määriteltynä hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:n esiintymisenä seerumissa.
- Autoimmuunihepatiitti, joka on määritelty anti-nukleaarisen vasta-aineen (ANA) 1:160 tai suuremman ja maksan histologian mukaan autoimmuunihepatiitin tai aikaisemman immunosuppressiivisen hoidon vasteen kanssa.
- Autoimmuuniset kolestaattiset maksahäiriöt, jotka määritellään alkalisen fosfataasin ja mitokondrioiden vastaisen vasta-aineen nousuna yli 1:80 tai maksan histologiana, joka vastaa primaarista biliaarista kirroosia tai alkalisen fosfataasin ja maksan histologian kohoamista, joka vastaa sklerosoivaa kolangiittia.
- Wilsonin tauti, jonka seruloplasmiini määrittelee normaalin rajojen alapuolella ja Wilsonin taudin mukainen maksan histologia.
- Alfa-1-antitrypsiinin puutos, joka määritellään normaalia alhaisemmalla alfa-1-antitrypsiinitasolla ja maksan histologialla, joka vastaa alfa-1-antitrypsiinin puutetta.
- Hemokromatoosi määriteltynä 3+ tai 4+ värjäytyvän raudan esiintymisenä maksabiopsiassa ja homotsygoottisuudella C282Y:lle tai yhdisteen heterotsygoottisuudelle C282Y/H63D:lle.
- Lääkkeiden aiheuttama maksasairaus määriteltynä tyypillisen altistuksen ja historian perusteella.
- Sappitiehyiden tukos kuvantamistutkimuksien osoittamana.
- Alkoholin liiallinen nauttiminen, keskimäärin yli 30 grammaa päivässä (3 annosta päivässä) edellisten 10 vuoden aikana, tai alkoholin nauttiminen keskimäärin yli 10 grammaa päivässä (1 juoma päivässä: 7 annosta viikossa) edellisenä vuonna yksi vuosi.
- Maksabiopsian vasta-aiheet: verihiutaleiden määrä alle 75 000/mm(3) tai protrombiiniaika yli 16 sekuntia.
- Dekompensoitu maksasairaus, Child-Pugh-pistemäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 7 pistettä.
- Aiempi maha-suolikanavan ohitusleikkaus tai lääkkeiden nauttiminen, joiden tiedetään aiheuttavan maksan rasvoittumista, mukaan lukien kortikosteroidit, suuriannoksiset estrogeenit, metotreksaatti, tetrasykliini tai amiodaroni viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Diabetes mellituksen esiintyminen määriteltynä seuraavasti: paastoplasman glukoosipitoisuus yli tai yhtä suuri kuin 126 mg/dl kahdessa erillisessä tapauksessa tai diabeettiset oireet, joissa plasman satunnainen glukoosipitoisuus on suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/dl (34).
- Diabeteslääkkeiden, mukaan lukien insuliinin, biguanidien, sulfonyyliureoiden tai tiatsolidiinidionien käyttö viimeisten 6 kuukauden aikana.
- Merkittävät systeemiset tai vakavat muut sairaudet kuin maksasairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sepelvaltimotauti, aivoverisuonitauti, keuhkosairaus, johon liittyy hypoksia, munuaisten vajaatoiminta, elinsiirto, vakava psykiatrinen sairaus, pahanlaatuinen kasvain, joka tutkijan mielestä estäisi hoidon metformiini ja riittävä seuranta.
- Positiivinen testi HIV:lle.
- Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö, kuten alkoholi, inhaloitavat tai injektiolääkkeet viimeisen vuoden aikana.
- Raskaus tai kyvyttömyys käyttää riittävää ehkäisyä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
- Todisteet hepatosellulaarisesta karsinoomasta: alfafetoproteiinitasot yli 200 ng/ml ja/tai maksan massa kuvantamistutkimuksessa, joka viittaa maksasyöpään.
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijoiden näkemyksen mukaan estäisi pätevyyden tai vaatimustenmukaisuuden tai mahdollisesti estäisi tutkimuksen suorittamisen.
- Aiemmat yliherkkyysreaktiot metformiinille.
- Seerumin kreatiniini yli 1,5 mg/dl miehillä ja yli 1,4 mg/dl naisilla.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos histologisessa NASH-aktiivisuusindeksissä 48 viikon kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen (osallistujien määrä kussakin muutoskategoriassa)
Aikaikkuna: lähtötasosta 48 viikkoon
|
Potilaille tehtiin maksabiopsia, aineenvaihduntaprofilointi ja kuvantaminen ennen 48 viikon metformiinihoitoa (2000 mg/vrk) ja sen jälkeen.
Ensisijainen päätetapahtuma on kolmen pisteen parannus histologisessa NASH-aktiivisuusindeksissä vähintään kahden komponentin pistemäärän laskun kanssa eikä fibroosin pahenemista tai Mallory-kappaleiden lisääntymistä.
|
lähtötasosta 48 viikkoon
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasoissa lähtötasosta (osallistujien määrä kussakin muutoskategoriassa)
Aikaikkuna: lähtötasosta 48 viikkoon
|
Alaniinitransaminaasi <42 U/L katsotaan normaaliksi
|
lähtötasosta 48 viikkoon
|
|
Muutos insuliiniherkkyydessä (glukoositoleranssi, insuliiniresistenssin homeostaattinen malliarvio (HOMA-IR)) lähtötilanteesta
Aikaikkuna: lähtötasosta 48 viikkoon
|
HOMA-IR lasketaan paastoglukoosista ja paastoinsuliinista
|
lähtötasosta 48 viikkoon
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999 Mar;29(3):664-9. doi: 10.1002/hep.510290347.
- Loomba R, Lutchman G, Kleiner DE, Ricks M, Feld JJ, Borg BB, Modi A, Nagabhyru P, Sumner AE, Liang TJ, Hoofnagle JH. Clinical trial: pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Jan;29(2):172-82. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03869.x. Epub 2008 Oct 9.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 030233
- 03-DK-0233
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .