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Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) mit Metformin

21. Juni 2011 aktualisiert von: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Behandlung der nichtalkoholischen Steatohepatitis mit Metformin

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist mit fortschreitender Lebererkrankung, Fibrose und Zirrhose verbunden. Obwohl die Ursache von NASH unbekannt ist, wird es oft mit Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz in Verbindung gebracht. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen für NASH-Patienten, aber ein experimenteller Ansatz hat sich auf die Verbesserung ihrer Insulinsensitivität konzentriert. Metformin ist eines der am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Diabetes.

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob sich die medizinischen Probleme von NASH-Patienten, insbesondere Leberschäden, verbessern, wenn ihre Insulinsensitivität mit Metformin verbessert wird.

Die Studie wird 3 bis 5 Jahre dauern und bis zu 30 Patienten aufnehmen. Die Teilnehmer werden einer vollständigen medizinischen Untersuchung, einer Reihe von Labortests und einer Leberbiopsie unterzogen. Sie beginnen dann mit der Einnahme einer einzelnen 500-mg-Tablette Metformin einmal täglich für 2 Wochen, dann zweimal täglich für 2 weitere Wochen mit der gleichen Dosis, wenn sie die erste Dosis vertragen. Die Dosierung wird für die verbleibenden 44 Wochen der Studie auf 1.000 mg zweimal täglich erhöht. Nach 1 Jahr werden die Teilnehmer einer erneuten ärztlichen Untersuchung und einer Leberbiopsie unterzogen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) stellt ein Spektrum von Erkrankungen dar, das von der einfachen Fettleber (Steatose) über Steatose mit Entzündung und Nekrose bis hin zur Zirrhose reicht, die bei Personen auftritt, die wenig oder keinen Alkohol trinken. Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) stellt das schwerere Ende dieses Spektrums dar und ist mit fortschreitender Lebererkrankung, Fibrose und Zirrhose verbunden. Die Ätiologie von NASH ist unklar, aber es wird oft mit Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie und Insulinresistenz in Verbindung gebracht. Wir haben kürzlich eine Studie über eine 48-wöchige Behandlung mit Pioglitazon bei 21 nicht-diabetischen Patienten mit NASH durchgeführt. Serumaminotransferasespiegel und Leberhistologie verbesserten sich bei den meisten Patienten und die Verbesserungen korrelierten mit Veränderungen der Insulinsensitivität. Diese Ergebnisse sind vielversprechend, aber Pioglitazon ist mit einer erheblichen Gewichtszunahme verbunden, ziemlich teuer und seine langfristige Sicherheit muss noch bewiesen werden. Im Gegensatz dazu ist Metformin kostengünstig, sehr gut verträglich und von erwiesener Langzeitsicherheit bei Patienten mit Diabetes und Prädiabetes.

In dieser Studie schlagen wir vor, 20 nicht-diabetische Patienten mit NASH 48 Wochen lang mit Metformin zu behandeln. Nach einer anfänglichen Beurteilung der Insulinsensitivität, Fettverteilung und Leberbiopsie erhalten die Patienten schrittweise steigende Metformin-Dosen oral bis zu einer Höchstdosis von 2000 mg täglich. Die Patienten werden in regelmäßigen Abständen auf Symptome einer Lebererkrankung, Nebenwirkungen von Metformin und biochemische und metabolische Serumindizes überwacht. Am Ende der 48 Wochen werden die Patienten einer erneuten medizinischen Untersuchung und einer Leberbiopsie unterzogen. Leberhistologie, Fettverteilung und Insulinsensitivität vor und nach der Behandlung werden verglichen. Der primäre Endpunkt einer erfolgreichen Therapie ist die Verbesserung der Leberhistologie, bestimmt durch eine Verringerung des NASH-Aktivitäts-Scores um mindestens drei Punkte. Sekundäre Endpunkte sind die Verbesserung der Insulinsensitivität, der Körperfettverteilung und der Leberbiochemie.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

28

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

    1. Eintrittsalter mindestens 18 Jahre.
    2. Serum-Alanin (ALT)- oder Aspartat (AST)-Aminotransferase-Aktivitäten, die über der Obergrenze des Normalbereichs liegen.
    3. Nachweis einer Steatohepatitis bei einer Leberbiopsie, die innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde, mit einem NASH-Aktivitäts-Score von mindestens 4 (von einem möglichen Gesamtscore von 16), einschließlich eines Scores von jeweils mindestens 1 für Steatose, hepatozelluläre Schädigung und Parenchymentzündung. Zu den histologischen Kriterien einer Steatohepatitis gehören: (1) makrovesikuläre Steatose, (2) hepatozelluläre Schädigung der Azinuszone 3 (ballonierende Degeneration), (3) parenchymale und (4) portale Entzündung. Zusätzliche hilfreiche, aber nicht erforderliche Merkmale umfassen das Vorhandensein von (5) Mallorys hyaliner und (6) perizellulärer und/oder sinusoidaler Fibrose, die vorwiegend Zone 3 betrifft.
    4. Schriftliche Einverständniserklärung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Hinweise auf eine andere Form der Lebererkrankung.

    1. Hepatitis B, definiert als Anwesenheit von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg).
    2. Hepatitis C, definiert durch das Vorhandensein von RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) im Serum.
    3. Autoimmunhepatitis, definiert durch antinukleäre Antikörper (ANA) von 1:160 oder höher und Leberhistologie, die mit einer Autoimmunhepatitis oder einem früheren Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie übereinstimmt.
    4. Cholestatische Autoimmunerkrankungen der Leber, definiert durch Erhöhung der alkalischen Phosphatase und anti-mitochondrialen Antikörper von mehr als 1:80 oder Leberhistologie im Einklang mit primärer biliärer Zirrhose oder Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Leberhistologie im Einklang mit sklerosierender Cholangitis.
    5. Wilson-Krankheit, definiert durch Ceruloplasmin unterhalb der Grenzen der normalen und Leberhistologie im Einklang mit der Wilson-Krankheit.
    6. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, definiert durch einen unter dem Normalwert liegenden Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel und eine Leberhistologie, die mit einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel übereinstimmt.
    7. Hämochromatose, definiert durch Vorhandensein von 3+ oder 4+ färbbarem Eisen in einer Leberbiopsie und Homozygotie für C282Y oder zusammengesetzte Heterozygotie für C282Y/H63D.
    8. Arzneimittelinduzierte Lebererkrankung, definiert auf der Grundlage der typischen Exposition und Anamnese.
    9. Gallengangsobstruktion, wie durch bildgebende Untersuchungen gezeigt.
  2. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 30 g/Tag (3 Getränke pro Tag) in den letzten 10 Jahren oder Vorgeschichte von Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 10 g/Tag (1 Getränk pro Tag: 7 Getränke pro Woche) in den vorangegangenen Jahren ein Jahr.
  3. Kontraindikationen für eine Leberbiopsie: Thrombozytenzahlen unter 75.000/mm3 (3) oder Prothrombinzeit über 16 Sekunden.
  4. Dekompensierte Lebererkrankung, Child-Pugh-Score größer oder gleich 7 Punkte.
  5. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Bypass-Operation oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine hepatische Steatose hervorrufen, einschließlich Kortikosteroide, hochdosierte Östrogene, Methotrexat, Tetracyclin oder Amiodaron in den letzten 6 Monaten.
  6. Vorhandensein von Diabetes mellitus, wie definiert durch: Nüchtern-Plasmaglukose von größer oder gleich 126 mg/dl bei zwei verschiedenen Gelegenheiten oder diabetische Symptome mit einer zufälligen Plasmaglukose von größer oder gleich 200 mg/dl (34).
  7. Verwendung von Antidiabetika, einschließlich Insulin, Biguaniden, Sulfonylharnstoffen oder Thiazolidindionen in den letzten 6 Monaten.
  8. Signifikante systemische oder schwere Erkrankungen außer Lebererkrankungen, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung, Lungenerkrankung mit Hypoxie, Nierenversagen, Organtransplantation, schwere psychiatrische Erkrankung, bösartige Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes eine Behandlung ausschließen würde Metformin und angemessene Nachsorge.
  9. Positiver Test auf Anti-HIV.
  10. Missbrauch von Wirkstoffen wie Alkohol, Inhalations- oder Injektionsdrogen innerhalb des letzten Jahres.
  11. Schwangerschaft oder Unfähigkeit, eine angemessene Verhütungsmethode bei Frauen im gebärfähigen Alter anzuwenden.
  12. Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms: Alpha-Fetoprotein-Spiegel von mehr als 200 ng/ml und/oder Lebermasse in einer bildgebenden Untersuchung, die auf Leberkrebs hindeutet.
  13. Jede andere Bedingung, die nach Meinung der Prüfärzte die Kompetenz oder Compliance beeinträchtigen oder möglicherweise den Abschluss der Studie verhindern würde.
  14. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Metformin.
  15. Serumkreatinin größer als 1,5 mg/dl bei Männern und größer als 1,4 mg/dl bei Frauen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Maskierung: KEINER

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung des histologischen NASH-Aktivitätsindex nach 48 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert (Anzahl der Teilnehmer in jeder Änderungskategorie)
Zeitfenster: von der Grundlinie bis 48 Wochen
Die Patienten wurden vor und am Ende der 48-wöchigen Therapie mit Metformin (2000 mg/Tag) einer Leberbiopsie, Stoffwechselprofilierung und bildgebenden Untersuchungen unterzogen. Der primäre Endpunkt ist eine Verbesserung des histologischen NASH-Aktivitätsindex um drei Punkte mit einer Abnahme von mindestens zwei der Komponentenwerte und ohne Verschlechterung der Fibrose oder Zunahme der Mallory-Körperchen.
von der Grundlinie bis 48 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert (Anzahl der Teilnehmer in jeder Änderungskategorie)
Zeitfenster: von der Grundlinie bis 48 Wochen
Alanin-Transaminase < 42 U/L gilt als normal
von der Grundlinie bis 48 Wochen
Änderung der Insulinsensitivität (Glukosetoleranz, homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR)) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: von der Grundlinie bis 48 Wochen
HOMA-IR wird aus Nüchternglukose und Nüchterninsulin berechnet
von der Grundlinie bis 48 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2003

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2008

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. März 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Juni 2003

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Juni 2003

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

24. Juni 2003

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

20. Juli 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. Juni 2011

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 030233
  • 03-DK-0233

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