Transplantation de cellules souches de donneur sans chimiothérapie ou à faible intensité utilisant du sirolimus et des cellules immunitaires traitées pour traiter les cancers du sang et de la lymphe

• CRITÈRES D'INCLUSION : PATIENT BÉNÉFICIAIRE

  1. Patients atteints d'hémopathies malignes, de myélodysplasie ou de troubles myéloprolifératifs, comme résumé dans le tableau suivant. Le diagnostic doit être confirmé histologiquement par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI) ou Hackensack (il n'y aura pas d'examen central de pathologie).

  2. Leucémie lymphoïde chronique - Statut de la maladie : a) Rechute après la fludarabine, b) Réponse non complète (RC) après le régime de sauvetage.

     Lymphome hodgkinien et non hodgkinien (tous types, y compris le lymphome à cellules du manteau) - Statut de la maladie : a) Échec du traitement primaire, b) Rechute après greffe autologue de cellules souches (SCT), c) Non-RC après régime de sauvetage

     Cas particuliers de lymphome à haut risque, y compris, mais sans s'y limiter : (1) type de cellule dendritique plasmatique, 2) type de cellule T hépato-splénique, 3) type de cellule T gamma delta pinniculitique, 4) tueur naturel muco-cutané (NK) type de cellule et 5) type de cellule NK nasale de stade III-IV - Statut de la maladie : a) Échec du traitement primaire, b) Rechute après autologue, c) Non-RC après régime de sauvetage, d) Lors de la première RC ou de toute RC ultérieure

     Maladie lymphoproliférative chronique associée au virus Epstein Barr (EBV) a) À tout moment après le diagnostic, y compris le traitement initial

     Myélome multiple - Statut de la maladie : a) Échec du traitement primaire, b) Rechute après une greffe autologue de cellules souches (SCT), c) Non-RC après un régime de sauvetage.

     Leucémie myéloïde aiguë - Statut de la maladie : a) RC numéro 1 et risque élevé [exclut t(8 ;21), t(15 ;17) ou inv(16)], b) RC numéro 2 ou plus).

     Leucémie lymphocytaire aiguë - Statut de la maladie : a) CR numéro 1 plus risque élevé [t(9;22) ou bcr-abl(+) ; t(4;11), 1(1;19), t(8;14)], b) Dans le CR numéro2 ou supérieur.

     Syndrome myélodysplasique - Statut de la maladie : a) Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), b) Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) (nécessite moins de 10 % de blastes médullaires et sanguins après la chimiothérapie d'induction).

     Troubles myéloprolifératifs - Statut de la maladie : a) Myélofibrose idiopathique, b) Polyglobulie essentielle, c) Thrombocytose essentielle, d) Leucémie myélomonocytaire chronique.

     Leucémie myéloïde chronique (LMC) - Statut de la maladie : a) LMC en phase chronique, réfractaire au traitement par l'imatinib b) LMC en phase accélérée. b) LMC en phase accélérée

     Les patients atteints de troubles myéloprolifératifs doivent être au stade terminal, qui est principalement défini comme la gravité de la maladie réfractaire à la splénectomie.

  3. Âge du patient de 16 à 75 ans.
  4. Parent au premier degré consentant apparié à 6/6 antigènes HLA (A, B et DR).
  5. Le patient ou son tuteur légal doit être en mesure de donner son consentement éclairé.
  6. Toute thérapie intraveineuse antérieure administrée en dehors du centre clinique des National Institutes of Health (NIH) doit être terminée au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude, avec une récupération inférieure ou égale à la toxicité non hématologique de grade 2 de la thérapie précédente.
  7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) égal à 0 ou 1.
  8. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
  9. Les patients atteints de leucémie aiguë doivent avoir une maladie sensible à la chimiothérapie, telle que définie par une réduction d'au moins 50 % du nombre absolu de blastes circulants en raison du régime le plus proximal.
  10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 45 %, de préférence par écho bidimensionnel (2-D), ou par balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA). Cependant, les patients dont la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) est comprise entre 35 % et 44 % peuvent également être éligibles à condition que ces patients soient autorisés par une consultation de cardiologie qui doit inclure une épreuve d'effort cardiaque.
  11. Capacité de diffusion corrigée ou transfert du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) supérieur à 50 % de la valeur attendue.
  12. Créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min.
  13. Bilirubine totale sérique inférieure à 2,5 mg/dl ; l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sériques sont égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Des valeurs supérieures à ces niveaux peuvent être acceptées, à la discrétion du chercheur principal (PI) ou du directeur de l'étude, si ces élévations sont considérées comme dues à une atteinte hépatique par une tumeur maligne ou une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
  14. Potentiel d'accès veineux central adéquat.
  15. Les patients potentiels référés pour l'étude peuvent ne pas être éligibles au traitement du protocole expérimental pour des raisons telles que l'incertitude concernant le typage de l'antigène leucocytaire humain (HLA) du donneur ou la nécessité de contrôler une maladie maligne, une infection ou une anomalie métabolique telle que l'hypercalcémie sur une base émergente. Si un patient référé se présente à nous dans un tel scénario, le patient sera renvoyé à son hématologue-oncologue principal pour traitement. Cependant, si le renvoi vers le médecin référent n'est pas dans le meilleur intérêt du patient selon le jugement clinique de l'investigateur principal (PI), alors le patient peut recevoir un traitement standard pour la maladie maligne ou les complications (infection, problèmes métaboliques dans le cadre de l'étude en cours. Dans d'autres cas, un patient peut avoir un contrôle raisonnable de la malignité mais ne respecte pas le seuil de coupure des cellules de différenciation 4 (CD4) de 50 cellules par microlitre requis pour la thérapie de cohorte 3 ; dans de tels cas, des schémas thérapeutiques de chimiothérapie de soins standard peuvent être administrés dans le but spécifique de réduire le nombre de CD4 (c'est-à-dire des schémas d'appauvrissement immunitaire tels que l'association pentostatine plus cyclophosphamide, administrés de la même manière que nous avons développé sur le protocole 08-C- 0088). S'il devient évident que le patient ne sera pas en mesure de procéder à une thérapie expérimentale, il doit alors quitter l'étude. Bénéficiaires-sujets recevant un traitement standard et possibilité de recevoir le même traitement ailleurs, en dehors d'un protocole de recherche. Étant donné qu'une telle thérapie de soins standard n'est pas expérimentale, il n'est pas nécessaire de remplir les critères d'éligibilité avant de recevoir ces soins standard ; cependant, avant le début de la thérapie expérimentale, le patient doit répondre à chacun des critères d'éligibilité détaillés ci-dessus. Des tentatives seront faites pour standardiser une telle chimiothérapie prétransplantation (par administration d'étoposide, prednisolone, oncovine, cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine, fludarabine, rituximab (EPOCH-FR) chimiothérapie, qui est détaillée plus loin dans ce protocole); cependant, d'autres schémas thérapeutiques utilisant des agents approuvés seront autorisés si ces schémas thérapeutiques sont considérés comme étant dans le meilleur intérêt du patient.

CRITÈRES D'INCLUSION : DONATEUR

1. Parent au premier degré avec identité génotypique à 6/6 locus HLA (HLA-A, B et DR).
2. Âgé de 11 à 90 ans et capable de donner son consentement ou son assentiment. Pour les donneurs de moins de 18 ans, le tuteur légal doit être en mesure de fournir un consentement éclairé.
3. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse périphérique, ou consentement à utiliser un cathéter veineux central temporaire pour l'aphérèse.
4. Les donneurs doivent être négatifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
5. Les donneurs ayant des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C peuvent être éligibles. Cependant, la détermination de l'éligibilité de ces patients nécessitera une consultation d'hépatologie. Le rapport risque/bénéfice de la greffe et la possibilité de transmission de l'hépatite seront discutés avec le patient et l'éligibilité sera ensuite déterminée par le chercheur principal et le chercheur associé principal (LAI).
6. Les donneuses allaitantes doivent substituer le lait maternisé à leur nourrisson pendant la période d'administration du filgrastim (pour éviter tout effet du filgrastim sur le nourrisson).

CRITÈRES D'EXCLUSION : PATIENT

1. Infection active qui ne répond pas au traitement antimicrobien.
2. Atteinte active du système nerveux central (SNC) par une tumeur maligne.
3. Infection par le VIH (le traitement peut entraîner la progression du VIH et d'autres infections virales).
4. Hépatite B active chronique. Le patient peut être positif pour les anticorps anti-hépatite B. Pour les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B positif concomitant, le patient aura besoin d'une consultation d'hépatologie. Le profil risque/bénéfice de la greffe et de l'hépatite B sera discuté avec le patient et l'éligibilité sera déterminée par le chercheur principal et le chercheur associé principal.
5. Infection à l'hépatite C. Le patient peut avoir une infection à l'hépatite C. Cependant, chaque patient nécessitera une consultation d'hépatologie. Le profil risque/bénéfice de la greffe et de l'hépatite C sera discuté avec le patient et l'éligibilité sera déterminée par le chercheur principal et le chercheur associé principal.
6. Enceinte ou allaitante. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Les effets de la chimiothérapie, de la greffe subséquente et des médicaments utilisés après la greffe sont très susceptibles d'être nocifs pour le fœtus. Les effets sur le lait maternel sont également inconnus et peuvent être nocifs pour le nourrisson.
7. Antécédents de trouble psychiatrique pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié.

CRITÈRES D'EXCLUSION : DONATEUR

1. Antécédents de trouble psychiatrique pouvant compromettre le respect du protocole de transplantation ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié.
2. Antécédents d'hypertension non contrôlée par des médicaments, d'accident vasculaire cérébral, de maladie auto-immune ou de maladie cardiaque grave (les donneurs souffrant d'angor symptomatique seront exclus). Les donneurs ayant des antécédents de pontage aortocoronarien ou d'angioplastie qui ne présentent aucun symptôme recevront une évaluation cardiologique et seront examinés au cas par cas.
3. Antécédents de malignité. Cependant, les survivants du cancer qui ont suivi une thérapie potentiellement curative peuvent être considérés pour le don de cellules souches au cas par cas. De plus, les donneurs atteints d'un cancer localisé tel que le cancer de la prostate qui sont sous surveillance en raison du faible risque de progression de la maladie peuvent également être considérés pour le don de cellules souches au cas par cas. Le rapport bénéfice/risque de la greffe et la possibilité de transmettre des cellules tumorales viables au moment de la greffe seront discutés avec le patient.
4. Les donneuses ne doivent pas être enceintes (effet inconnu du filgrastim sur le fœtus). Les donneurs en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
5. Anémie (hémoglobine (Hb) inférieure à 11 g/dl) ou thrombocytopénie (plaquettes inférieures à 100 000 par microlitre). Cependant, les donneurs potentiels avec des taux d'Hb inférieurs à 11 g/dl dus à une carence en fer seront éligibles tant que le donneur est initié à une thérapie de remplacement du fer et que le cas est approuvé individuellement par les National Institutes of Health (NIH) ou Hackensack Blood Banque.