Floxuridine et dexaméthasone en perfusion artérielle hépatique et bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer primitif du foie qui ne peut pas être éliminé par chirurgie
Une étude de phase II sur la perfusion artérielle hépatique avec de la floxuridine et de la dexaméthasone en association avec le bevacizumab intraveineux (un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire-A), chez des patients atteints d'une tumeur maligne hépatique primitive non résécable
JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que la floxuridine et la dexaméthasone, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser. Les anticorps monoclonaux, tels que le bevacizumab, peuvent bloquer la croissance tumorale de différentes manières. Certains bloquent la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. D'autres trouvent des cellules tumorales et aident à les tuer ou leur transportent des substances tueuses de tumeurs. Le bevacizumab peut également arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant le flux sanguin vers la tumeur. Administrer une chimiothérapie directement dans les artères autour de la tumeur avec le bevacizumab peut tuer davantage de cellules tumorales.
OBJECTIF : Cet essai de phase II étudie l'efficacité de l'administration de floxuridine et de dexaméthasone sous forme de perfusion artérielle hépatique avec le bevacizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer primitif du foie non résécable.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Génétique: analyse de l'expression des protéines
- Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
- Procédure: imagerie par résonance magnétique dynamique à contraste amélioré
- Autre: technique immunoenzymatique
- Médicament: la dexaméthasone
- Autre: méthode de coloration immunohistochimique
- Biologique: bevacizumab
- Autre: cytométrie en flux
- Autre: technique immunologique
- Médicament: floxuridine
Description détaillée
OBJECTIFS:
Primaire
- Déterminer le délai médian jusqu'à progression chez les patients atteints d'une tumeur maligne hépatique primitive non résécable traités par perfusion artérielle hépatique comprenant de la floxuridine et de la dexaméthasone en association avec du bevacizumab systémique.
Secondaire
- Déterminer l'utilité de l'IRM dynamique à contraste amélioré (DCE-MRI) pour évaluer les changements dans la perfusion tumorale avant et pendant le traitement.
- Corréler les résultats DCE-MRI avec la réponse tumorale radiographique.
Tertiaire
- Corréler les modèles d'expression du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3 et leurs ligands apparentés (y compris VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D et placenta growth factor [PlGF]) avec progression de la maladie et survie après traitement.
- Évaluer l'activité pro-angiogénique du sang périphérique avant et pendant le traitement.
- Évaluer les tumeurs pour les marqueurs immunohistochimiques de l'hypoxie (par exemple, le facteur inductible par l'hypoxie [HIF-1α], l'anhydrase carbonique IX [CA IX] et les transporteurs de glucose [Glut-1 et Glut-3]) pour la corrélation avec les changements initiaux et liés au traitement dans la perfusion et la perméabilité, telles que déterminées par DCE-MRI.
APERÇU : Il s'agit d'une étude ouverte et non randomisée.
Les patients subissent le placement de la pompe à perfusion artérielle hépatique (HAI) et une cholécystectomie. Environ 2 semaines plus tard, les patients reçoivent de la floxuridine et de la dexaméthasone par HAI en continu les jours 1 à 14 et du bevacizumab IV pendant 30 à 90 minutes le jour 15 du cours 1 et les jours 1 et 15 de tous les cours suivants. Les cours se répètent toutes les 4 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Les patients subissent une IRM dynamique à contraste amélioré (DCE-MRI) les jours 1 et 15 du cours 1, puis toutes les 8 semaines par la suite.
Les tissus tumoraux et non tumoraux sont prélevés au moment de la mise en place de la pompe HAI. Le tissu est examiné pour l'expression du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)-A, -B, -C et -D, du facteur de croissance du placenta (PlGF) et du récepteur du VEGF (VEGFR)-1, -2 et -3 par immunohistochimie. Le sang périphérique est prélevé au départ et au jour 1 de chaque cycle. Les taux plasmatiques de VEGF-A, -B, -C et -D sont mesurés par des techniques immunoenzymatiques. Le sang est également examiné par cytométrie en flux et méthodes immunologiques et par extraction de protéines et analyse de l'expression du VEGF et du VEGFR (par western blot). Les marqueurs immunohistochimiques de l'hypoxie dans les tissus, y compris le facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1α), l'anhydrase carbonique IX (CA IX), les transporteurs de glucose (Glut-1 et Glut-3) et le Ki-67 sont évalués.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.
ACCRUAL PROJETÉ : Un total de 55 patients seront comptabilisés pour cette étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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New York, New York, États-Unis, 10021
- New York Weill Cornell Cancer Center at Cornell University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :
Carcinome hépatocellulaire (CHC) confirmé histologiquement ou cholangiocarcinome intrahépatique (ICC)
- Types périphériques, cholangiolaires ou cholangiocellulaires
- Maladie mixte HCC/ICC autorisée
- Maladie non résécable
- Moins de 70 % d'atteinte hépatique
- Maladie radiographiquement mesurable de manière bidimensionnelle, définie comme une lésion ≥ 2 cm dans le plus grand diamètre
- Peut avoir échoué à une chimiothérapie systémique antérieure ou à un traitement ablatif
- Pas de preuve radiographique de varices oesophagiennes
- Aucun antécédent d'hémorragie variqueuse
- Pas d'occlusion de la veine porte principale ni des branches porte droite et gauche
- Pas d'ascite clinique
- Les patients non éligibles aux protocoles MSKCC de première intention pour le CHC sont éligibles pour cette étude à condition qu'il n'y ait aucune preuve clinique ou radiographique de maladie extrahépatique
- Aucune maladie métastatique, y compris les métastases du SNC
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :
- Espérance de vie ≥ 12 semaines
- Statut de performance de Karnofsky 60-100%
- Considéré comme un candidat pour l'anesthésie générale et le placement de la pompe de l'artère hépatique
- Numération plaquettaire > 100 000/mm³
- Albumine > 2,5 g/dL
- Bilirubine < 1,8 mg/dL
- GB > 3 500/mm³
- PTT < 1,5 fois la limite supérieure de la normale
- INR < 1,5 OU INR dans la plage (généralement 2,0-3,0) pour les patients recevant une dose stable de warfarine thérapeutique
Protéine urinaire < 1+ par bandelette réactive ou analyse d'urine OU rapport protéine urinaire:créatinine < 1,0
- Si protéinurie ≥ 2+ au départ, le patient doit avoir < 1 g de protéines/prélèvement sur 24 heures
Aucune maladie concomitante ou maladie qui empêcherait la participation à l'étude, y compris l'un des éléments suivants :
- Encéphalopathie hépatique
- Cholangite sclérosante
- la maladie de Gilbert
- Infection active
- Aucune maladie connue du SNC
- Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au bevacizumab
- Aucune maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait la conformité à l'étude
- Pas de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois
- Absence de plaie, d'ulcère ou de fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas
- Pas de diathèse hémorragique ni de coagulopathie
Aucune maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :
- Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur
- Insuffisance cardiaque congestive de classe II-IV de la New York Heart Association
- Maladie vasculaire (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
- Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
- Maladie vasculaire périphérique symptomatique
- Angor instable au cours des 6 derniers mois
- Antécédents de crise hypertensive
- Accident ischémique transitoire
- Coup
- Aucune autre affection maligne concomitante à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde localisé
- Hépatite chronique et/ou cirrhose autorisée à condition qu'il s'agisse d'une maladie de classe A de Child-Pugh
- Pas enceinte ou allaitante
- Test de grossesse négatif
- Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace
THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :
- Voir les caractéristiques de la maladie
- Plus de 4 semaines depuis le traitement antérieur et aucune autre thérapie expérimentale concomitante, sauf dans le cadre d'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech
- Plus de 4 semaines depuis une intervention chirurgicale majeure antérieure ou une biopsie ouverte
- Plus d'une semaine depuis une intervention chirurgicale mineure antérieure (par exemple, une biopsie au trocart), à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire
- Aucune radiothérapie externe antérieure au foie
- Pas de floxuridine préalable
- Aucun traitement quotidien chronique avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire
- Pas de traitement quotidien chronique par aspirine (> 325 mg/jour)
- Aucune utilisation concomitante ou récente d'un agent thrombolytique
- Pas de chirurgie majeure concomitante
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: MALIGNITÉ HÉPATIQUE PRIMAIRE NON RÉSÉCABLE
Tous les patients inscrits à l'étude recevront HAI FUDR (0,16 mg/kg X volume de la pompe/débit de la pompe), de la dexaméthasone (1 mg/m2/jour) et du bévacizumab IV à 5 mg/kg.
La chimiothérapie avec HAI FUDR/Dex commencera au plus tôt 14 jours après la mise en place chirurgicale de la pompe HAI ; les patients recevront leur premier traitement avec Bevacizumab au plus tôt 28 jours après la mise en place chirurgicale de la pompe HAI.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale médiane
Délai: Jusqu'à 36 mois
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Survie médiane globale à partir du moment du début de HAI + Bev
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Jusqu'à 36 mois
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Survie médiane sans progression hépatique
Délai: Jusqu'à 36 mois
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Survie médiane sans progression hépatique.
La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions. lésions
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Jusqu'à 36 mois
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Survie médiane sans progression
Délai: Jusqu'à 36 mois
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Survie médiane sans progression.
La progression est définie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.0), comme une augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou une augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou l'apparition de nouvelles lésions. lésions
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Jusqu'à 36 mois
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Efficacité antitumorale (réponse complète et partielle, maladie stable et progressive)
Délai: Jusqu'à 36 mois
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Efficacité antitumorale (réponse complète et partielle, maladie stable et évolutive).
Critères d'évaluation par réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (CR), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (PR), diminution >=30 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = CR + PR.
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Jusqu'à 36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants évalués pour leur toxicité telle que mesurée par les critères communs de toxicité du NCI
Délai: 2 ans
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Toxicité telle que mesurée par les critères communs de toxicité du NCI
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2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: William R. Jarnagin, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies du foie
- Tumeurs du foie
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Agents antinéoplasiques
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents anti-inflammatoires
- Antiémétiques
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents gastro-intestinaux
- Glucocorticoïdes
- Hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agents antinéoplasiques hormonaux
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Bévacizumab
- Dexaméthasone
- Floxuridine
Autres numéros d'identification d'étude
- 06-114
- MSKCC-06114
- GENENTECH-MSKCC-06114
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