Floxuridin und Dexamethason als hepatische arterielle Infusion und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit primärem Leberkrebs, der nicht operativ entfernt werden kann
Eine Phase-II-Studie zur hepatischen arteriellen Infusion mit Floxuridin und Dexamethason in Kombination mit intravenösem Bevacizumab (einem monoklonalen Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A) bei Patienten mit nicht resezierbarem primärem Lebermalignom
BEGRÜNDUNG: Medikamente, die in der Chemotherapie verwendet werden, wie Floxuridin und Dexamethason, wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Tumorzellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder sie daran hindern, sich zu teilen. Monoklonale Antikörper wie Bevacizumab können das Tumorwachstum auf unterschiedliche Weise blockieren. Einige blockieren die Fähigkeit von Tumorzellen zu wachsen und sich auszubreiten. Andere finden Tumorzellen und helfen, sie abzutöten oder tragen tumorzerstörende Substanzen zu ihnen. Bevacizumab kann auch das Wachstum von Tumorzellen stoppen, indem es den Blutfluss zum Tumor blockiert. Wird eine Chemotherapie zusammen mit Bevacizumab direkt in die Arterien um den Tumor herum verabreicht, können mehr Tumorzellen abgetötet werden.
ZWECK: Diese Phase-II-Studie untersucht, wie gut die Gabe von Floxuridin und Dexamethason als hepatische arterielle Infusion zusammen mit Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit inoperablem primärem Leberkrebs wirkt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
- Genetisch: Proteinexpressionsanalyse
- Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
- Verfahren: Dynamische kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie
- Sonstiges: Immunenzymtechnik
- Arzneimittel: Dexamethason
- Sonstiges: immunhistochemische Färbemethode
- Biologisch: Bevacizumab
- Sonstiges: Durchflusszytometrie
- Sonstiges: immunologische Technik
- Arzneimittel: Floxuridin
Detaillierte Beschreibung
ZIELE:
Primär
- Bestimmen Sie die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten mit inoperablem primärem Lebermalignom, die mit einer hepatischen arteriellen Infusion aus Floxuridin und Dexamethason in Kombination mit systemischem Bevacizumab behandelt wurden.
Sekundär
- Bestimmen Sie den Nutzen der dynamischen kontrastverstärkten MRT (DCE-MRT) zur Beurteilung von Veränderungen der Tumordurchblutung vor und während der Behandlung.
- Korrelieren Sie DCE-MRT-Ergebnisse mit dem radiologischen Ansprechen des Tumors.
Tertiär
- Korrelieren Sie die Expressionsmuster der Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3 und ihrer verwandten Liganden (einschließlich VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D und Placenta Growth Factor [PlGF]) mit Krankheitsprogression und Überleben nach Therapie.
- Bewerten Sie die pro-angiogenetische Aktivität des peripheren Blutes vor und während der Behandlung.
- Bewerten Sie Tumore auf immunhistochemische Marker für Hypoxie (z. B. Hypoxie-induzierbarer Faktor [HIF-1α], Carboanhydrase IX [CA IX] und Glukosetransporter [Glut-1 und Glut-3]) auf Korrelation mit anfänglichen und behandlungsbedingten Veränderungen in Perfusion und Permeabilität, bestimmt durch DCE-MRI.
ÜBERBLICK: Dies ist eine offene, nicht randomisierte Studie.
Die Patienten werden einer hepatischen arteriellen Infusionspumpe (HAI) und einer Cholezystektomie unterzogen. Ungefähr 2 Wochen später erhalten die Patienten Floxuridin und Dexamethason durch HAI kontinuierlich an den Tagen 1–14 und Bevacizumab i.v. über 30–90 Minuten am Tag 15 von Kurs 1 und an den Tagen 1 und 15 aller nachfolgenden Kurse. Die Kurse werden alle 4 Wochen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Die Patienten werden an den Tagen 1 und 15 von Kurs 1 und danach alle 8 Wochen einer dynamischen kontrastverstärkten MRT (DCE-MRT) unterzogen.
Zum Zeitpunkt der Platzierung der HAI-Pumpe wird Tumor- und Nichttumorgewebe entnommen. Das Gewebe wird auf die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)-A, -B, -C und -D, des Plazenta-Wachstumsfaktors (PlGF) und des VEGF-Rezeptors (VEGFR)-1, -2 und -3 untersucht Immunhistochemie. Peripheres Blut wird zu Beginn und am Tag 1 jedes Zyklus gesammelt. Die Plasmaspiegel von VEGF-A, -B, -C und -D werden durch Immunenzymtechniken gemessen. Blut wird auch durch Durchflusszytometrie und immunologische Verfahren sowie durch Proteinextraktion und Analyse der VEGF- und VEGFR-Expression (durch Western Blot) untersucht. Immunhistochemische Marker von Hypoxie im Gewebe, einschließlich Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF-1α), Carboanhydrase IX (CA IX), Glukosetransporter (Glut-1 und Glut-3) und Ki-67 werden bewertet.
Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten regelmäßig beobachtet.
PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 55 Patienten werden für diese Studie aufgenommen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
- New York Weill Cornell Cancer Center at Cornell University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
KRANKHEITSMERKMALE:
Histologisch gesichertes hepatozelluläres Karzinom (HCC) oder intrahepatisches Cholangiokarzinom (ICC)
- Periphere, cholangioläre oder cholangiozelluläre Typen
- Gemischte HCC/ICC-Erkrankung zulässig
- Nicht resezierbare Krankheit
- Weniger als 70 % Leberbeteiligung
- Röntgenologisch zweidimensional messbare Erkrankung, definiert als Läsion ≥ 2 cm im größten Durchmesser
- Kann vorherige systemische Chemotherapie oder ablative Therapie fehlgeschlagen haben
- Kein röntgenologischer Nachweis von Ösophagusvarizen
- Keine Vorgeschichte von Varizenblutungen
- Kein Verschluss der Hauptportalvene oder des rechten und linken Pfortaders
- Kein klinischer Aszites
- Patienten, die für Erstlinien-MSKCC-Protokolle für HCC nicht in Frage kommen, sind für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, es gibt keine klinischen oder röntgenologischen Hinweise auf eine extrahepatische Erkrankung
- Keine metastatische Erkrankung, einschließlich ZNS-Metastasen
PATIENTENMERKMALE:
- Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
- Karnofsky-Leistungsstatus 60-100 %
- Wird als Kandidat für die Vollnarkose und die Platzierung einer Leberarterienpumpe angesehen
- Thrombozytenzahl > 100.000/mm³
- Albumin > 2,5 g/dl
- Bilirubin < 1,8 mg/dl
- WBC > 3.500/mm³
- PTT < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
- INR < 1,5 ODER INR im Bereich (normalerweise 2,0-3,0) für Patienten, die eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhalten
Protein im Urin < 1+ laut Teststreifen oder Urinanalyse ODER Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin < 1,0
- Wenn Proteinurie ≥ 2+ zu Studienbeginn, muss der Patient < 1 g Protein/24-Stunden-Sammlung haben
Keine gleichzeitige Erkrankung oder Krankheit, die die Teilnahme an der Studie ausschließen würde, einschließlich einer der folgenden:
- Hepatische Enzephalopathie
- Sklerosierende Cholangitis
- Gilbert-Krankheit
- Aktive Infektion
- Keine bekannte ZNS-Erkrankung
- Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Bevacizumab zurückzuführen sind
- Keine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde
- Keine abdominale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 6 Monate
- Keine ernsthaften oder nicht heilenden aktiven Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
- Keine Blutungsdiathese oder Koagulopathie
Keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:
- Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (BD) > 150 mm Hg oder diastolischer BD > 100 mm Hg bei blutdrucksenkender Medikation
- dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II-IV der New York Heart Association
- Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion)
- Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
- Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
- Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
- Geschichte der hypertensiven Krise
- Transitorische ischämische Attacke
- Schlaganfall
- Keine andere gleichzeitige Malignität außer lokalisiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom
- Chronische Hepatitis und/oder Zirrhose erlaubt, sofern es sich um eine Child-Pugh-Krankheit der Klasse A handelt
- Nicht schwanger oder stillend
- Schwangerschaftstest negativ
- Fruchtbare Patientinnen müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:
- Siehe Krankheitsmerkmale
- Mehr als 4 Wochen seit vorheriger und keine andere gleichzeitige experimentelle Therapie außer in einer von Genentech gesponserten Bevacizumab-Krebsstudie
- Mehr als 4 Wochen seit vorherigem größeren chirurgischen Eingriff oder offener Biopsie
- Mehr als 1 Woche seit vorherigem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. Stanzbiopsie), ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts
- Keine vorherige externe Strahlentherapie der Leber
- Kein vorheriges Floxuridin
- Keine chronische tägliche Behandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen
- Keine chronische tägliche Behandlung mit Aspirin (> 325 mg/Tag)
- Keine gleichzeitige oder kürzliche Anwendung eines Thrombolytikums
- Keine gleichzeitige größere Operation
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: INRESEKTABLE PRIMÄRE LEBER-BÖRSTSTOFFE
Alle in die Studie aufgenommenen Patienten erhalten HAI FUDR (0,16 mg/kg X Pumpenvolumen / Pumpenflussrate), Dexamethason (1 mg/m2/Tag) und IV Bevacizumab mit 5 mg/kg.
Die Chemotherapie mit HAI FUDR/Dex beginnt frühestens 14 Tage nach der chirurgischen Platzierung der HAI-Pumpe; Patienten erhalten ihre erste Behandlung mit Bevacizumab frühestens 28 Tage nach der chirurgischen Platzierung der HAI-Pumpe.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Mittleres Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
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Gesamtmediane Überlebenszeit ab Beginn der HAI + Bev
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Bis zu 36 Monate
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Mittleres hepatisches progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
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Mittleres hepatisches progressionsfreies Überleben.
Progression wird mithilfe der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) als 20-prozentige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder als messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder als Auftreten neuer Läsionen definiert Läsionen
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Bis zu 36 Monate
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Mittleres progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
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Mittleres progressionsfreies Überleben.
Progression wird mithilfe der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) als 20-prozentige Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen oder als messbare Zunahme einer Nicht-Zielläsion oder als Auftreten neuer Läsionen definiert Läsionen
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Bis zu 36 Monate
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Antitumorwirksamkeit (vollständiges und teilweises Ansprechen, stabile und fortschreitende Erkrankung)
Zeitfenster: Bis zu 36 Monate
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Antitumorwirksamkeit (vollständiges und teilweises Ansprechen, stabile und fortschreitende Erkrankung).
Bewertungskriterien pro Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST v1.0) für Zielläsionen und bewertet durch MRT: Vollständige Reaktion (CR), Verschwinden aller Zielläsionen; Partielle Reaktion (PR), >=30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Gesamtantwort (OR) = CR + PR.
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Bis zu 36 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer, die anhand der NCI Common Toxicity Criteria auf Toxizität untersucht wurden
Zeitfenster: 2 Jahre
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Toxizität, gemessen anhand der NCI Common Toxicity Criteria
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2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: William R. Jarnagin, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
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- Antimetaboliten, Antineoplastika
- Antimetaboliten
- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Wirkstoffe
- Wachstumsstoffe
- Wachstumshemmer
- Bevacizumab
- Dexamethason
- Floxuridin
Andere Studien-ID-Nummern
- 06-114
- MSKCC-06114
- GENENTECH-MSKCC-06114
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