Une étude de phase I sur l'innocuité et l'immunogénicité du MVA85A chez des volontaires gambiens en bonne santé

Conception de l'étude : L'étude est un essai clinique non randomisé. Douze volontaires seront recrutés. Ils recevraient 5x107 pfu du vaccin MVA85A par voie intradermique. Les sujets devront rester dans l'unité pendant une heure après la vaccination. Les événements indésirables locaux et systémiques seraient enregistrés. Des prélèvements sanguins seront effectués lors de la visite de dépistage, le jour de la vaccination, 1 semaine après la vaccination, puis à 2, 4, 8, 12 et 24 semaines après la vaccination.

Dépistage:

Les détails de l'étude seront soigneusement discutés avec les sujets et le consentement éclairé approuvé par le comité d'éthique combiné du MRC et du gouvernement gambien avant que toute évaluation liée à l'étude ne soit effectuée. Les sujets qui acceptent de s'inscrire et qui ont signé les documents de consentement seront évalués à la clinique AFTBVAC du MRC.

Entrée

Les sujets seront recrutés à la clinique MRC AFTBVAC. Les sujets seront sélectionnés dans les huit semaines précédant leur entrée dans l'étude. L'écran consistera à vérifier l'éligibilité du sujet et à un examen physique complet. Seront effectués : taille, poids, signes vitaux, hématologie (hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, plaquettes, frottis sanguin pour les parasites du paludisme), chimie sérique (électrolytes et créatinine, enzymes hépatiques, bilirubine sérique et protéines) , test de Mantoux, ELISPOT, radiographie pulmonaire, anticorps anti-vaccinie, anticorps anti-VHB, , anticorps anti-VIH, analyse d'urine. Toutes les radiographies pulmonaires seront examinées par deux cliniciens pour confirmer l'absence de signe radiologique de tuberculose.

Évaluations pendant l'étude : Suivi programmé :

Vaccination Jour 0 : après qu'un médecin ait confirmé que les volontaires sont nés à l'ESAT-6 et au CFP-10. Les évaluations suivantes seront effectuées avant l'administration : signes vitaux (20 minutes avant l'administration) et échantillons sanguins prélevés pour l'hématologie (hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, plaquettes, frottis sanguin pour les parasites du paludisme), chimie du sérum (électrolytes et créatinine, enzymes hépatiques, bilirubine sérique et protéines) et dosages immunologiques. Si les signes vitaux sont satisfaisants, les sujets recevront la première vaccination. Les sujets auront un pansement appliqué sur le site d'injection, qui restera pendant au moins une heure après la vaccination. Les signes vitaux post-vaccination seront pris à 30 et 60 minutes. Tout événement indésirable (EI) noté par le personnel de l'étude ou décrit par le volontaire sera documenté. Les médicaments administrés en concomitance seront documentés. Le volontaire restera dans la zone clinique pendant une heure après la vaccination et sera ensuite autorisé à rentrer chez lui.

Jours 1 et 2 : Le premier et le deuxième jour après la vaccination, les sujets seront visités à domicile par un agent de terrain ou ils retourneront dans la zone clinique. Le site d'injection sera examiné et les sujets seront interrogés pour les EI et l'utilisation de tout médicament concomitant.

Jour 7 : Les sujets seront visités à domicile par un agent de terrain ou ils retourneront dans la zone clinique. Des évaluations des signes vitaux seront effectuées. Des prélèvements sanguins seront effectués pour l'hématologie (hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, plaquettes, frottis sanguin pour les parasites du paludisme), la chimie sérique (électrolytes et créatinine, enzymes hépatiques, bilirubine sérique et protéines) et les dosages immunologiques. Le site d'injection sera examiné et les sujets seront interrogés pour les EI et les médicaments concomitants.

Aux jours 14, 28, 56, 84 et 189, les sujets retourneront dans la zone clinique. Des évaluations des signes vitaux seront effectuées. Des échantillons de sang seront prélevés avant le dosage pour l'hématologie (hémoglobine, hématocrite, numération des globules blancs, plaquettes, frottis sanguin pour les parasites du paludisme), la chimie sérique (électrolytes et créatinine, enzymes hépatiques, bilirubine sérique et protéines) et les dosages immunologiques. Le site d'injection sera examiné et les sujets seront interrogés pour les EI et les médicaments concomitants. Jour 22 et 23 : Le premier et le deuxième jour après la vaccination, un agent de terrain visitera les sujets à domicile ou ils retourneront dans la zone clinique. Le site d'injection sera examiné et les sujets seront interrogés pour les EI et les médicaments concomitants.

Évaluations post-étude :

Le site d'injection sera examiné et les sujets interrogés sur les EI. Il est possible qu'on leur demande à l'avenir de fournir des échantillons pour des études génétiques.

COLLECTE ET SURVEILLANCE DES DONNÉES ET SIGNALEMENT DES EXPÉRIENCES INDÉSIRABLES

Les enregistrements à conserver et un dossier réglementaire contiendront :

Document SCC Plan de gestion de projet Protocole avec annexes Lettre d'approbation éthique Fiches d'information et formulaires vierges Formulaires de consentement signés pour chaque sujet

Tous les formulaires papier remplis seront archivés. Les dossiers médicaux individuels seront classés ensemble.

Toutes les données sur les formulaires de rapport de cas (CRF) doivent être lisiblement enregistrées à l'encre bleue ou noire ou dactylographiées. Une correction doit être apportée en barrant l'entrée incorrecte d'une seule ligne et en saisissant les informations correctes à côté. La correction doit être paraphée et datée par l'enquêteur ou une personne désignée et qualifiée.

Toute information demandée qui n'est pas obtenue comme spécifié dans le protocole doit avoir une explication notée sur le CRF expliquant pourquoi l'information requise n'a pas été obtenue.

Rôle de la gestion des données

Le gestionnaire de données sera responsable de la réception, de la saisie, de l'interrogation, de l'analyse et du stockage des données issues de l'étude. Il sera chargé de faire le lien entre les données épidémiologiques et cliniques du terrain et de la clinique avec les données de laboratoire des laboratoires d'immunologie, de microbiologie, d'hématologie et de génétique.

Déclaration des événements indésirables (EI)

Les événements indésirables, même mineurs, seront enregistrés tels qu'observés par les enquêteurs ou tels que signalés volontairement par le sujet. Tous les détails seront documentés dans le CRF, que l'investigateur ou ses adjoints considèrent ou non que l'événement est lié à la substance d'essai.

Déclaration des événements indésirables graves (SAE)

Les événements indésirables graves (EIG) qui surviennent au cours de l'étude ou dans les six mois suivant la vaccination finale seront immédiatement notifiés (dans les 24 heures) par téléphone au moniteur de sécurité, au comité d'éthique, aux collaborateurs et à l'agence de financement.

Un événement indésirable grave est défini comme un événement qui :

• entraîne la mort ;
• met sa vie en danger (c'est-à-dire que le sujet risquait de mourir au moment de l'événement);
• nécessite ou prolonge une hospitalisation;
• entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale/malformation congénitale ;
• est un cancer.

Note:

Les événements de paludisme avérés ne seront pas inclus en tant qu'EIG.

Les informations minimales à fournir dans un rapport téléphonique sont :

• Nom du médecin déclarant et numéro de téléphone de contact.
• Numéro d'étude.
• Nature de l'événement indésirable.
• Détails du sujet (numéro, initiales, sexe, date de naissance, poids et âge).
• Date et heure de l'événement.
• Date et heure de l'administration et de la dose du MVA85A.
• Autres antécédents de drogue.
• Autre histoire pertinente.
• Résultat.
• Causalité.

L'événement sera documenté sur la page SAE du CRF et signalé au surveillant de la sécurité, au comité d'éthique, aux collaborateurs et à l'organisme de financement, le cas échéant. Les autres événements indésirables seront classés. Après réception de la réponse du comité d'éthique à la SAE, l'investigateur principal, le moniteur clinique et les co-investigateurs disponibles se réuniront pour déterminer le plan futur de l'étude, qui pourrait impliquer la modification du protocole, l'arrêt des vaccinations ou la poursuite inchangée pour l'autre bénévoles.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Problèmes de conception généraux

Un total de 12 sujets sera suffisant pour fournir des données descriptives. Comme certains des sujets peuvent abandonner l'étude, 12 sujets. Cependant, seuls 10 individus recevront le vaccin.

Résultats d'intérêt

Sécurité du vaccin

Cela sera déterminé par le degré et le nombre d'événements indésirables signalés.

Immunogénicité de ce vaccin

On s'attend à ce que le vaccin stimule les réponses des lymphocytes T, qui seront mesurées par des tests d'interféron-gamma Elispot.

Taille de l'échantillon et accumulation

Des calculs formels de taille d'échantillon n'ont pas été effectués, mais on pense qu'une taille d'échantillon de 10 sujets sera suffisante à cette fin.

Aucune tentative ne sera faite dans l'étude pour dissimuler le groupe d'attribution des sujets aux sujets eux-mêmes, aux investigateurs ou au personnel de laboratoire.

Surveillance et analyse

Le gestionnaire de données sera responsable du suivi de l'essai. Cela comprendra la confirmation de l'existence des documents appropriés dans le dossier réglementaire et des documents sources pour toutes les données saisies. Il évaluerait également la cohérence des données. Le gestionnaire de données sera responsable de la saisie des données et de l'analyse initiale des résultats.

Les principales analyses seront descriptives et comparatives.

SUJETS HUMAINS

Examen par le comité d'examen institutionnel (IRB) et consentement éclairé

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique conjoint MRC/Gouvernement de la Gambie. Un consentement éclairé écrit sera obtenu du sujet (ou d'un parent, d'un tuteur légal ou d'une personne ayant procuration pour les sujets qui ne peuvent pas consentir pour eux-mêmes, comme ceux qui n'ont pas atteint l'âge légal). L'assentiment du sujet doit également être obtenu s'il est en mesure de comprendre la nature, l'importance et les risques associés à l'étude. Le consentement éclairé décrira le but de l'étude, les procédures à suivre et les risques et avantages de la participation. Une copie signée du formulaire de consentement sera remise au sujet (ou parent ou tuteur légal).

Confidentialité du sujet

Tous les enregistrements seront conservés dans un endroit sécurisé. Toutes les données sur les fichiers informatiques auront un accès restreint. Les informations cliniques ne seront pas divulguées sans l'autorisation écrite du sujet, sauf si cela est nécessaire pour la surveillance.