Prévention des troubles de l'humeur par la supplémentation en acide folique (PRE-EMPT)

Le trouble bipolaire et la dépression majeure récurrente sont des maladies invalidantes qui durent toute la vie et qui se manifestent souvent pour la première fois sur le plan clinique à la fin de l'adolescence ou au début de la vingtaine. Les personnes qui développent des troubles de l'humeur cliniques présentent généralement des symptômes plus légers et de courte durée de troubles de l'humeur avant l'apparition de la maladie clinique. Ces perturbations subcliniques représentent un facteur de risque pour le développement ultérieur de troubles cliniques (Angst 2000 ; Aalto-Setala, 2002). Un certain nombre d'anomalies physiologiques associées à la dépression persistent après la résolution des symptômes, ce qui suggère que la dépression peut provoquer une sorte de « cicatrisation » biologique du cerveau qui peut prédisposer à d'autres épisodes de maladie.

Les suppléments nutritionnels sont une intervention faisable pour la prévention primaire parce qu'ils sont susceptibles d'être acceptables et semblent intuitivement avoir plus de chances d'être efficaces à un stade préventif, plutôt que plus tard lorsque la progression de la maladie s'est produite.

Folate et troubles de l'humeur

Un faible taux de folate plasmatique et érythrocytaire est depuis longtemps associé à des troubles dépressifs cliniques et il a été démontré qu'un traitement à l'acide folique (500 mcg par jour) améliore l'effet thérapeutique de la fluoxétine chez les patients déprimés (voir Coppen et Bailey, 2000). Un nombre croissant d'études épidémiologiques suggèrent également des liens entre un faible statut en folate, une augmentation de l'homocystéine et une symptomatologie dépressive dans la population générale (Tiemeier et al, 2002 ; Bjelland et al, 2003 ; Morris et al, 2003).

Objectifs

Primaire

• Déterminer si la supplémentation en acide folique peut prévenir de nouveaux épisodes de troubles de l'humeur chez les adolescents de parents souffrant de dépression récurrente ou de trouble bipolaire

Secondaire

• Déterminer si la supplémentation en acide folique peut améliorer les scores de dépression du Mood and Feeling Questionnaire chez les adolescents de parents souffrant de dépression récurrente ou de trouble bipolaire
• Déterminer si la supplémentation en acide folique peut améliorer les scores sur l'échelle d'évaluation de la manie d'Altman chez les adolescents de parents souffrant de dépression récurrente ou de trouble bipolaire
• Déterminer s'il existe une corrélation entre les génotypes des enzymes folates et la réponse au folate

Points finaux

Primaire

• Apparition d'un épisode de trouble de l'humeur de l'Axe 1 dans le DSM-IV, tel que déterminé par l'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (SCID)

Secondaire

• Changement de score au questionnaire sur l'humeur et les sentiments
• Changement de score sur l'échelle d'évaluation Altman Mania
• Corrélation entre les génotypes des enzymes folates et la réponse au folate

Étudier le design

Il s'agira d'une étude randomisée, à répartition masquée, contrôlée par placebo avec masquage des participants et des investigateurs. Les participants entreront initialement dans une phase de rodage de 4 semaines au cours de laquelle ils prendront de l'acide folique (2,5 mg). Si le consentement et l'observance sont maintenus pendant le rodage actif, les participants seront alors randomisés pour l'un des deux traitements dans une conception de groupe parallèle (a) acide folique (2,5 mg par jour) ou (b) liquide placebo identique. Un algorithme basé sur le Web sera utilisé, auquel les chercheurs auront accès soit en ligne, soit par téléphone au bureau de l'étude. L'accès au code de randomisation sera limité à la programmatrice d'essai avec un accès temporaire accordé à un autre membre de l'équipe d'essai pendant son absence. La durée du traitement sera de trente-six mois.

PRE-EMPT continuera le dépistage jusqu'à ce qu'il y ait 200 adolescents dans la phase randomisée, hommes et femmes (14-24 ans) qui ont un parent biologique avec des antécédents de dépression majeure récurrente, de trouble bipolaire I ou bipolaire II. Les antécédents familiaux seront évalués à l'aide de questions probantes. Les sujets seront exclus s'ils ont un trouble actuel ou passé de l'axe I du DSM-IV. Cela sera évalué à l'aide de l'entretien clinique structuré pour le DSM-IV (SCID). Les troubles anxieux et de l'humeur sous-syndromiques actuels ou passés ne seront pas un motif d'exclusion mais seront évalués et utilisés dans le processus de minimisation. suppléments de folate et qui ne sont pas disposés à les abandonner pendant la durée de l'étude. Tous les sujets donneront leur consentement écrit éclairé à l'étude et un parent ou tuteur donnera également un consentement écrit lorsque les sujets ont moins de 16 ans. Une minimisation sera effectuée pour l'âge, le sexe, les antécédents familiaux et la présence de troubles de l'humeur sous-syndromiques afin d'assurer une répartition équilibrée du traitement.

Évaluations et suivi À leur entrée dans l'étude, les sujets rempliront dix instruments d'auto-évaluation, le Mood and Feeling Questionnaire (MFQ), une échelle de 32 éléments conçue pour détecter et surveiller la dépression chez les adolescents dans la communauté (Cooper et Goodyer, 1993 ; Wood et al, 1995). Les sujets rempliront également l'échelle d'évaluation Altman Mania, une échelle de 5 éléments conçue pour la manie (Altman et al, 1997), l'indice de gravité de l'insomnie (ISI), une échelle de 5 éléments conçue pour détecter la gravité de l'insomnie (Morin 1993) , et l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) une échelle de 14 éléments pour déterminer l'anxiété et la dépression (Zigmond et Snaith 1983). Par la suite, les sujets compléteront mensuellement le MFQ, l'Altman, l'ISI et le HADS. Nous disposerons à la fois d'évaluations en ligne et de formulaires écrits, selon la préférence du participant. Les autres échelles d'évaluation à remplir à l'entrée sont l'échelle d'évaluation des événements de la vie de Cambridge (CLE), le questionnaire de personnalité d'Eysenck (EPQ), le questionnaire sur les styles de réponse (RSQ), l'inventaire des liens parentaux (PBI), le questionnaire sur le style d'attribution des enfants (CAS). et le Questionnaire Matin-Soir (MEQ).

Tous les six mois, les sujets seront réinterrogés avec le SCID pour évaluer s'ils ont satisfait aux critères de tout trouble de l'axe I du DSM-IV au cours des six mois précédents. Le CLE et le CAS seront également répétés tous les six mois.

Avant d'entrer dans l'enquête, nous demandons aux sujets de fournir un échantillon de sang pour les éléments suivants :

1. Numération sanguine complète, folate érythrocytaire, B12, taux d'homocystéine
2. Échantillon d'ADN pour les polymorphismes des protéines impliquées dans le métabolisme des folates et des neurotransmetteurs apparentés.

Ces mesures (en dehors de l'analyse ADN) seront répétées annuellement.

Avant l'entrée, nous souhaitons également évaluer le cortisol salivaire au réveil. Dans une étude distincte, nous avons constaté que les jeunes en bonne santé dont un parent avait des antécédents de troubles de l'humeur (c'est-à-dire la même population de participants que nous recrutons pour cette étude) présentaient des niveaux de cortisol salivaire élevés au réveil par rapport aux témoins. le cortisol salivaire est un test simple non invasif qui peut représenter un marqueur de vulnérabilité à la dépression. Si tel est le cas, il pourrait être modifié par un traitement au folate que nous utilisons dans la présente étude pour diminuer le risque de dépression.

Nous proposons donc de demander aux sujets de prélever un échantillon de cortisol salivaire éveillé avant de commencer le traitement folate/placebo et de nouveau après environ six mois d'étude. De cette façon, nous pourrons évaluer l'effet du traitement folate/placebo sur le cortisol salivaire au réveil. L'objectif final sera d'évaluer si, par rapport au placebo, le traitement à l'acide folique réduit le cortisol salivaire au réveil et si cela est associé à une diminution du risque de dépression.

Du point de vue du stockage et de la garde, les échantillons de salive seront traités exactement comme les échantillons de sang prélevés pour l'estimation des folates.