Prevención de los trastornos del estado de ánimo mediante la suplementación con ácido fólico (PRE-EMPT)

El trastorno bipolar y la depresión mayor recurrente son enfermedades incapacitantes de por vida que a menudo se manifiestan clínicamente por primera vez al final de la adolescencia o principios de los veinte. Las personas que desarrollan trastornos clínicos del estado de ánimo suelen tener síntomas más leves y de corta duración de trastornos del estado de ánimo antes del inicio de la enfermedad clínica. Estos trastornos subclínicos representan un factor de riesgo para el desarrollo posterior de trastornos clínicos (Angst 2000; Aalto-Setala, 2002). Una serie de anomalías fisiológicas asociadas con la depresión persisten después de la resolución de los síntomas, lo que sugiere que la depresión puede causar una especie de "cicatrización" biológica del cerebro que puede predisponer a nuevos episodios de enfermedad.

Los suplementos nutricionales son una intervención factible para la prevención primaria porque es probable que sean aceptables e intuitivamente parecería que tienen más posibilidades de ser efectivos en una etapa preventiva, en lugar de más tarde, cuando se ha producido la progresión de la enfermedad.

Folato y alteración del estado de ánimo

Los niveles bajos de folato en plasma y glóbulos rojos se han asociado durante mucho tiempo con trastornos depresivos clínicos y se ha demostrado que el tratamiento con ácido fólico (500 mcg diarios) mejora el efecto terapéutico de la fluoxetina en pacientes deprimidos (ver Coppen y Bailey, 2000). Un número creciente de estudios epidemiológicos también sugieren vínculos entre el nivel bajo de folato, el aumento de homocisteína y la sintomatología depresiva en la población general (Tiemeier et al, 2002; Bjelland et al, 2003; Morris et al, 2003).

Objetivos

Primario

• Determinar si la suplementación con ácido fólico puede prevenir nuevos episodios de trastorno del estado de ánimo en hijos adolescentes de padres con depresión recurrente o trastorno bipolar

Secundario

• Determinar si la suplementación con ácido fólico puede mejorar las puntuaciones de depresión en el Mood and Feeling Questionnaire en hijos adolescentes de padres con depresión recurrente o trastorno bipolar
• Determinar si la suplementación con ácido fólico puede mejorar las puntuaciones en la escala de calificación de manía de Altman en hijos adolescentes de padres con depresión recurrente o trastorno bipolar
• Determinar si existe una correlación entre los genotipos de las enzimas de folato y la respuesta al folato

Puntos finales

Primario

• Ocurrencia de un episodio de trastorno del estado de ánimo del Eje 1 en el DSM-IV según lo determinado por la Entrevista clínica estructurada para el DSM-IV (SCID)

Secundario

• Cambio en la puntuación en el Cuestionario de estado de ánimo y sentimientos
• Cambio en la puntuación en la escala de calificación de Altman Mania
• Correlación entre genotipos de enzimas de folato y respuesta al folato

Diseño del estudio

Este será un estudio aleatorizado, de asignación oculta, controlado con placebo con enmascaramiento de participantes e investigadores. Inicialmente, los participantes entrarán en una fase inicial de 4 semanas durante la cual tomarán ácido fólico (2,5 mg). Si se mantienen el consentimiento y el cumplimiento durante el período inicial activo, los participantes se asignarán al azar a uno de los dos tratamientos en un diseño de grupos paralelos (a) ácido fólico (2,5 mg diarios) o (b) líquido placebo idéntico. Se utilizará un algoritmo basado en la web al que los investigadores accederán en línea o por teléfono a la oficina del estudio. El acceso al código de aleatorización se limitará al programador del ensayo y se otorgará acceso temporal a otro miembro del equipo del ensayo durante su ausencia. El período de tratamiento será de treinta y seis meses.

PRE-EMPT continuará con la detección hasta que haya 200 adolescentes en la fase aleatoria, hombres y mujeres (14-24 años de edad) que tengan un padre biológico con antecedentes de depresión mayor recurrente, trastorno bipolar I o trastorno bipolar II. Los antecedentes familiares se evaluarán mediante preguntas probatorias. Los sujetos serán excluidos si tienen algún trastorno actual o pasado del Eje I del DSM-IV. Esto se evaluará utilizando la Entrevista clínica estructurada para DSM-IV (SCID). El trastorno de ansiedad y del estado de ánimo subsindrómico actual o pasado no será motivo de exclusión, pero se evaluará y utilizará en el proceso de minimización. suplementos de folato y que no están dispuestos a dejarlos durante la duración del estudio. Todos los sujetos darán su consentimiento informado por escrito para el estudio y un padre o tutor también dará su consentimiento por escrito cuando los sujetos sean menores de 16 años. Se minimizará la edad, el sexo, los antecedentes familiares y la presencia de trastornos del estado de ánimo subsindrómicos para garantizar una distribución equilibrada del tratamiento.

Calificaciones y seguimiento Al ingresar al estudio, los sujetos completarán diez instrumentos de autoevaluación, el Mood and Feeling Questionnaire (MFQ), una escala de 32 ítems diseñada para detectar y monitorear la depresión adolescente en la comunidad (Cooper y Goodyer, 1993; Madera et al, 1995). Los sujetos también completarán la Altman Mania Rating Scale, una escala de 5 elementos diseñada para la manía (Altman et al, 1997), el Insomnia Severity Index (ISI), una escala de 5 elementos diseñada para detectar la gravedad del insomnio (Morin 1993) , y la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), una escala de 14 ítems para determinar la ansiedad y la depresión (Zigmond y Snaith 1983). Posteriormente los sujetos completarán mensualmente el MFQ, Altman, ISI y HADS. Tendremos disponibles tanto evaluaciones basadas en la web como formularios escritos, lo que prefiera el participante. Las otras escalas de calificación que se completarán al ingresar son la Escala de calificación de eventos de la vida de Cambridge (CLE), el Cuestionario de personalidad de Eysenck (EPQ), el Cuestionario de estilos de respuesta (RSQ), el Inventario de vínculos parentales (PBI), el Cuestionario de estilo atribucional para niños (CAS). y el Cuestionario Morningness-Eveningness (MEQ).

A intervalos de seis meses, los sujetos serán entrevistados nuevamente con el SCID para evaluar si han cumplido los criterios para cualquier trastorno del Eje I del DSM-IV en los seis meses anteriores. El CLE y el CAS también se repetirán en intervalos de seis meses.

Antes de ingresar a la investigación, pedimos a los sujetos que proporcionen una muestra de sangre para lo siguiente:

1. Conteo sanguíneo completo, folato de glóbulos rojos, B12, niveles de homocisteína
2. Muestra de ADN para polimorfismos de las proteínas involucradas en el metabolismo del folato y neurotransmisores relacionados.

Estas medidas (aparte del análisis de ADN) se repetirán anualmente.

Antes de la entrada también deseamos evaluar el cortisol salival en vigilia. En un estudio separado, encontramos que los jóvenes sanos con un padre que tiene antecedentes de trastornos del estado de ánimo (es decir, la misma población de participantes que estamos reclutando para este estudio) tienen niveles elevados de cortisol salival al despertar en relación con los controles. La medición de la vigilia El cortisol salival es una prueba simple no invasiva que puede representar un marcador de vulnerabilidad a la depresión. Si este es el caso, podría verse alterado por el tratamiento con folato que estamos usando en el presente estudio para disminuir el riesgo de depresión.

Por lo tanto, proponemos pedir a los sujetos que tomen una muestra de cortisol salival despierto antes de comenzar el tratamiento con folato/placebo y nuevamente después de aproximadamente seis meses en el estudio. De esta forma podremos evaluar el efecto del tratamiento con folato/placebo sobre el cortisol salival en vigilia. El objetivo final será evaluar si, en relación con el tratamiento con ácido fólico placebo, reduce el cortisol salival durante la vigilia y si esto se asocia con una disminución del riesgo de depresión.

Desde el punto de vista del almacenamiento y custodia, las muestras de saliva serán tratadas exactamente como las muestras de sangre tomadas para la estimación de folatos.