Forebygging av humørsykdommer ved tilskudd av folsyre (PRE-EMPT)

Bipolar lidelse og tilbakevendende alvorlig depresjon er livslange funksjonshemmende sykdommer som ofte først blir klinisk tydelige i slutten av tenårene eller begynnelsen av tjueårene. Personer som utvikler kliniske stemningslidelser har typisk mildere, kortvarige symptomer på humørforstyrrelser før utbruddet av klinisk sykdom. Disse subkliniske forstyrrelsene representerer en risikofaktor for påfølgende utvikling av kliniske lidelser (Angst 2000; Aalto-Setala, 2002). En rekke fysiologiske abnormiteter assosiert med depresjon vedvarer etter symptomløsning, noe som tyder på at depresjon kan forårsake en slags biologisk "arrdannelse" i hjernen som kan disponere for ytterligere sykdomsepisoder.

Kosttilskudd er en mulig intervensjon for primær forebygging fordi de sannsynligvis er akseptable og intuitivt ser ut til å ha en større sjanse for å være effektive på et forebyggende stadium, i stedet for senere når sykdomsprogresjon har skjedd.

Folat og humørforstyrrelser

Lavt plasma- og rødcellefolat har lenge vært assosiert med kliniske depressive lidelser, og behandling med folsyre (500 mcg daglig) har vist seg å forbedre den terapeutiske effekten av fluoksetin hos deprimerte pasienter (se Coppen og Bailey, 2000). Et økende antall epidemiologiske studier tyder også på sammenhenger mellom lav folatstatus, økt homocystein og depressiv symptomatologi i den generelle befolkningen (Tiemeier et al, 2002; Bjelland et al, 2003; Morris et al, 2003).

Mål

Hoved

• For å finne ut om folsyretilskudd kan forhindre nye episoder av humørsykdom hos tenåringsbarn av foreldre med tilbakevendende depresjon eller bipolar lidelse

Sekundær

• For å finne ut om folsyretilskudd kan forbedre depresjonsscore på humør- og følelsesspørreskjemaet hos tenåringsbarn av foreldre med tilbakevendende depresjon eller bipolar lidelse
• For å finne ut om folsyretilskudd kan forbedre skårene på Altman Mania Rating Scale hos tenåringsbarn av foreldre med tilbakevendende depresjon eller bipolar lidelse
• For å finne ut om det er en korrelasjon mellom genotyper for folatenzymer og respons på folat

Endepunkter

Hoved

• Forekomst av en episode av akse 1-stemningsforstyrrelse på DSM-IV som bestemt av det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-IV (SCID)

Sekundær

• Endring i poengsum på spørreskjemaet om humør og følelser
• Endring i poengsum på Altman Mania Rating Scale
• Korrelasjon mellom genotyper for folatenzymer og respons på folat

Studere design

Dette vil være en randomisert, skjult allokering, placebokontrollert studie med maskering av deltakere og etterforskere. Deltakerne vil først gå inn i en 4 ukers innkjøringsfase der de tar folsyre (2,5 mg). Hvis samtykke og samsvar opprettholdes under den aktive innkjøringen, vil deltakerne deretter randomiseres til en av to behandlinger i en parallell gruppedesign (a) Folsyre (2,5 mg daglig) eller (b) identisk placebovæske. Det vil bli brukt en nettbasert algoritme som forskerne får tilgang til enten på nett eller via telefon til studiekontoret. Tilgang til randomiseringskoden vil være begrenset til prøveprogrammereren med midlertidig tilgang gitt til et annet medlem av prøveteamet under hennes fravær. Behandlingsperioden vil være trettiseks måneder.

PRE-EMPT vil fortsette screeningen til det er 200 tenåringer i randomisert fase, menn og kvinner (14-24 år) som har en biologisk forelder med en livstidshistorie med tilbakevendende alvorlig depresjon, bipolar I eller bipolar II lidelse. Familiehistorie vil bli vurdert ved hjelp av proband spørsmål. Forsøkspersoner vil bli ekskludert hvis de har noen nåværende eller tidligere DSM-IV-akse I-lidelse. Dette vil bli vurdert ved hjelp av Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Nåværende eller tidligere subsyndromal stemning og angstlidelse vil ikke være en grunn for eksklusjon, men vil bli vurdert og brukt i minimeringsprosessen. Vi vil også ekskludere personer med en betydelig pågående medisinsk tilstand, spesielt epilepsi eller de som allerede bruker folattilskudd og som ikke er villige til å gi dem opp i løpet av studiet. Alle forsøkspersoner vil gi informert skriftlig samtykke til studien, og en forelder eller foresatt vil også gi skriftlig samtykke der forsøkspersonene er under 16 år. Minimering vil bli utført for alder, kjønn, familiehistorie og tilstedeværelsen av subsyndromal humørforstyrrelse for å sikre balansert behandlingstildeling.

Vurderinger og oppfølging Ved innreise til studiet vil fagene fullføre ti selvvurderingsinstrumenter, Mood and Feeling Questionnaire (MFQ), en 32-elements skala designet for å oppdage og overvåke ungdomsdepresjon i samfunnet (Cooper og Goodyer, 1993; Wood et al, 1995). Forsøkspersonene vil også fullføre Altman Mania Rating Scale, en 5-elements skala designet for mani (Altman et al, 1997), Insomnia Severity Index (ISI), en 5-elements skala designet for å oppdage alvorlighetsgraden av søvnløshet (Morin 1993) , og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en 14-elements skala for å bestemme angst og depresjon (Zigmond og Snaith 1983). Deretter vil fagene fullføre MFQ, Altman, ISI og HADS månedlig. Vi vil ha tilgjengelige både nettbaserte vurderinger og skriftlige skjemaer, alt etter hva deltakeren foretrekker. De andre vurderingsskalaene som skal fylles ut ved påmelding er Cambridge Life Events Rating Scale (CLE), Eysenck Personality Questionnaire (EPQ), Response Styles Questionnaire (RSQ), Parental Bonding Inventory (PBI), Children's Attributional Style Questionnaire (CAS). og Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ).

Med seks måneders mellomrom vil forsøkspersonene bli intervjuet på nytt med SCID for å vurdere om de har oppfylt kriteriene for noen DSM-IV Axis I-lidelse i de foregående seks månedene. CLE og CAS vil også bli gjentatt med seks månedlige intervaller.

Før vi går inn i undersøkelsen ber vi forsøkspersoner om å gi en blodprøve for følgende:

1. Full blodtelling, røde blodlegemer folat, B12, homocysteinnivåer
2. DNA-prøve for polymorfismer av proteinene involvert i folatmetabolisme og relaterte nevrotransmittere.

Disse tiltakene (bortsett fra DNA-analysen) vil gjentas årlig.

Før innreise ønsker vi også å vurdere våken spyttkortisol. I en egen studie har vi funnet at friske unge mennesker med en forelder som har en historie med humørsykdom (dvs. den samme deltakerpopulasjonen som vi rekrutterer til denne studien) har forhøyede våknenivåer av spyttkortisol i forhold til kontroller. Målingen av våkenhet spyttkortisol er en enkel ikke-invasiv test som kan representere en markør for sårbarhet for depresjon. Hvis dette er tilfelle, kan det bli endret av folatbehandling som vi bruker i denne studien for å redusere risikoen for depresjon.

Vi foreslår derfor å be forsøkspersoner om å ta en prøve av våken spyttkortisol før de starter folat/placebobehandling og igjen etter omtrent seks måneder i studien. På denne måten vil vi kunne vurdere effekten av folat/placebobehandling på våken spyttkortisol. Det endelige målet vil være å vurdere om i forhold til placebo folsyrebehandling senker våken spyttkortisol og om dette er assosiert med redusert risiko for depresjon.

Fra lagrings- og oppbevaringssynspunkt vil spyttprøvene bli behandlet nøyaktig som blodprøvene tatt for folat-estimering.