Prevenzione dei disturbi dell'umore mediante supplementazione di acido folico (PRE-EMPT)

Il disturbo bipolare e la depressione maggiore ricorrente sono malattie invalidanti per tutta la vita che spesso diventano clinicamente evidenti per la prima volta nella tarda adolescenza o all'inizio dei vent'anni. Le persone che sviluppano disturbi dell'umore clinici hanno tipicamente sintomi più lievi e di breve durata di disturbi dell'umore prima dell'inizio della malattia clinica. Questi disturbi subclinici rappresentano un fattore di rischio per il successivo sviluppo di disturbi clinici (Angst 2000; Aalto-Setala, 2002). Un certo numero di anomalie fisiologiche associate alla depressione persistono dopo la risoluzione dei sintomi, suggerendo che la depressione può causare una sorta di "cicatrizzazione" biologica del cervello che può predisporre a ulteriori episodi di malattia.

Gli integratori alimentari sono un intervento fattibile per la prevenzione primaria perché sono probabilmente accettabili e intuitivamente sembrerebbero avere maggiori possibilità di essere efficaci in una fase preventiva, piuttosto che successivamente, quando si è verificata la progressione della malattia.

Folati e disturbi dell'umore

Bassi livelli plasmatici e di folato eritrocitario sono stati a lungo associati a disturbi depressivi clinici e il trattamento con acido folico (500 mcg al giorno) ha dimostrato di migliorare l'effetto terapeutico della fluoxetina nei pazienti depressi (vedi Coppen e Bailey, 2000). Un numero crescente di studi epidemiologici suggerisce anche collegamenti tra basso stato di folato, aumento dell'omocisteina e sintomatologia depressiva nella popolazione generale (Tiemeier et al, 2002; Bjelland et al, 2003; Morris et al, 2003).

Obiettivi

Primario

• Determinare se l'integrazione di acido folico può prevenire nuovi episodi di disturbo dell'umore nei figli adolescenti di genitori con depressione ricorrente o disturbo bipolare

Secondario

• Per determinare se l'integrazione di acido folico può migliorare i punteggi della depressione nel questionario sull'umore e sui sentimenti nei figli adolescenti di genitori con depressione ricorrente o disturbo bipolare
• Per determinare se l'integrazione di acido folico può migliorare i punteggi sulla Altman Mania Rating Scale nei figli adolescenti di genitori con depressione ricorrente o disturbo bipolare
• Determinare se esiste una correlazione tra i genotipi per gli enzimi del folato e la risposta al folato

Endpoint

Primario

• Occorrenza di un episodio di disturbo dell'umore di Asse 1 nel DSM-IV come determinato dall'Intervista Clinica Strutturata per il DSM-IV (SCID)

Secondario

• Modifica del punteggio sul questionario sull'umore e sui sentimenti
• Modifica del punteggio sulla scala di valutazione Altman Mania
• Correlazione tra genotipi per enzimi folati e risposta al folato

Progettazione dello studio

Questo sarà uno studio randomizzato, con assegnazione nascosta, controllato con placebo con mascheramento di partecipanti e ricercatori. I partecipanti entreranno inizialmente in una fase di run-in di 4 settimane durante la quale assumeranno acido folico (2,5 mg). Se il consenso e la conformità vengono mantenuti durante il run-in attivo, i partecipanti verranno quindi randomizzati a uno dei due trattamenti in un disegno a gruppi paralleli (a) Acido folico (2,5 mg al giorno) o (b) liquido placebo identico. Verrà utilizzato un algoritmo web-based a cui i ricercatori potranno accedere online o tramite telefonata all'ufficio studi. L'accesso al codice di randomizzazione sarà limitato al programmatore della sperimentazione con accesso temporaneo concesso a un altro membro del team di sperimentazione durante la sua assenza. Il periodo di trattamento sarà di trentasei mesi.

PRE-EMPT continuerà lo screening fino a quando non ci saranno 200 adolescenti nella fase randomizzata, maschi e femmine (14-24 anni di età) che hanno un genitore biologico con una storia di una vita di depressione maggiore ricorrente, disturbo bipolare I o bipolare II. La storia familiare sarà valutata utilizzando domande probando. I soggetti saranno esclusi se hanno un disturbo di Asse I del DSM-IV attuale o passato. Questo sarà valutato utilizzando l'intervista clinica strutturata per il DSM-IV (SCID). Disturbi dell'umore e dell'ansia sub-sindromici attuali o passati non saranno motivo di esclusione, ma saranno valutati e utilizzati nel processo di minimizzazione. Escluderemo anche i soggetti con una condizione medica significativa in corso, in particolare l'epilessia o coloro che stanno già utilizzando integratori di folati e che non sono disposti a rinunciarvi per la durata dello studio. Tutti i soggetti daranno il consenso scritto informato allo studio e anche un genitore o tutore darà il consenso scritto se i soggetti hanno meno di 16 anni. La minimizzazione sarà effettuata per età, sesso, storia familiare e presenza di disturbi dell'umore sub-sindromici per garantire un'assegnazione equilibrata del trattamento.

Valutazioni e follow-up All'ingresso nello studio i soggetti completeranno dieci strumenti di autovalutazione, il Mood and Feeling Questionnaire (MFQ), una scala di 32 voci progettata per rilevare e monitorare la depressione adolescenziale nella comunità (Cooper e Goodyer, 1993; Legno et al., 1995). I soggetti completeranno anche l'Altman Mania Rating Scale, una scala di 5 elementi progettata per la mania (Altman et al, 1997), l'Insomnia Severity Index (ISI), una scala di 5 elementi progettata per rilevare la gravità dell'insonnia (Morin 1993) e l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), una scala di 14 elementi per determinare l'ansia e la depressione (Zigmond e Snaith 1983). Successivamente i soggetti completeranno mensilmente MFQ, Altman, ISI e HADS. Avremo a disposizione sia valutazioni basate sul web che moduli scritti, a seconda di quale preferisce il partecipante. Le altre scale di valutazione da completare all'ingresso sono Cambridge Life Events Rating Scale (CLE), Eysenck Personality Questionnaire (EPQ), Response Styles Questionnaire (RSQ), Parental Bonding Inventory (PBI), Children's Attributional Style Questionnaire (CAS). e il Questionario Morningness-Eveningness (MEQ).

A intervalli di sei mesi i soggetti saranno nuovamente intervistati con la SCID per valutare se hanno soddisfatto i criteri per qualsiasi disturbo di Asse I del DSM-IV nei sei mesi precedenti. Anche il CLE e il CAS verranno ripetuti a intervalli di sei mesi.

Prima dell'accesso all'indagine, chiediamo ai soggetti di fornire un campione di sangue per quanto segue:

1. Emocromo completo, folato di globuli rossi, B12, livelli di omocisteina
2. Campione di DNA per polimorfismi delle proteine ​​coinvolte nel metabolismo dei folati e relativi neurotrasmettitori.

Queste misure (a parte l'analisi del DNA) saranno ripetute annualmente.

Prima dell'ingresso, desideriamo anche valutare il cortisolo salivare al risveglio. In uno studio separato abbiamo scoperto che i giovani sani con un genitore che ha una storia di disturbo dell'umore (cioè la stessa popolazione di partecipanti che stiamo reclutando per questo studio) hanno elevati livelli di veglia di cortisolo salivare rispetto ai controlli. La misurazione della veglia il cortisolo salivare è un semplice test non invasivo che può rappresentare un marker di vulnerabilità alla depressione. Se questo è il caso, potrebbe essere alterato dal trattamento con folati che stiamo usando nel presente studio per ridurre il rischio di depressione.

Proponiamo quindi di chiedere ai soggetti di prelevare un campione di cortisolo salivare al risveglio prima di iniziare il trattamento con folato/placebo e di nuovo dopo circa sei mesi nello studio. In questo modo saremo in grado di valutare l'effetto del trattamento con folato/placebo sul cortisolo salivare al risveglio. L'obiettivo finale sarà valutare se rispetto al placebo il trattamento con acido folico abbassa il cortisolo salivare al risveglio e se questo è associato a un ridotto rischio di depressione.

Dal punto di vista della conservazione e della custodia i campioni di saliva saranno trattati esattamente come i campioni di sangue prelevati per la stima dei folati.