Étude de phase II sur le mélanome métastatique avec conditionnement lymphodéplétif et lymphocytes modifiés par le gène anti-gp100:154-162 TCR

Arrière-plan:

• Nous avons conçu des lymphocytes infiltrant les tumeurs humaines (TIL) et des lymphocytes du sang périphérique (PBL) pour exprimer un récepteur des lymphocytes T qui reconnaît un épitope restreint HLAA 0201 dérivé de la protéine gp100.
• Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient à la fois des chaînes alpha et bêta et peut assurer le transfert génétique de ce TCR avec une efficacité élevée (supérieure à 30 %) sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une sélection.
• Dans les co-cultures avec un mélanome HLA-A*0201 positif, les cellules T transduites par gp100:154-162 TCR ont sécrété une quantité significative d'IFN-bêta (mais aucune sécrétion significative n'a été observée dans les co-cultures témoins avec des lignées cellulaires.
• gp100:154-162 Les lymphocytes T transduits par le TCR pourraient tuer efficacement les tumeurs HLA-A*0201 positives. Il y avait peu ou pas de reconnaissance des cellules fibroblastes normales.
• Ce TCR est plus de 10 fois plus réactif avec les cellules de mélanome que le TCR MART-1 qui a induit la régression tumorale chez deux patients atteints de mélanome métastatique.

Objectifs:

Objectifs principaux:

-Déterminer si l'administration de lymphocytes du sang périphérique (PBL) ou de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) anti-gp100:154-162 TCR et d'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints mélanome métastatique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la survie in vivo des cellules modifiées par le gène TCR.
• Déterminer le profil de toxicité de ce régime de traitement.
• Déterminer si les patients traités développent des anticorps anti-TCR de souris.

Admissibilité:

Les patients HLA-A*0201 positifs et âgés de 18 ans ou plus doivent avoir

• mélanome métastatique;
• reçus précédemment et qui n'ont pas répondu à l'aldesleukine ou qui ont récidivé après
• valeurs normales pour les valeurs de laboratoire de base.

Les patients peuvent ne pas avoir :

• maladies médicales majeures concomitantes ;
• toute forme d'immunodéficience primaire ou secondaire ;
• hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude ;
• contre-indications à l'administration de fortes doses d'aldesleukine.

Conception:

• Si le TIL peut être obtenu et cultivé mais qu'il n'est pas réactif, les patients seront affectés pour recevoir le TIL transduit avec le vecteur rétroviral anti-gp100:154-162 TCR. Si la TIL ne peut être obtenue, des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront obtenues par leucaphérèse (environ 5 fois 10(9) cellules) et cultivées en présence d'anti-CD3 (OKT3) et d'aldesleukine et transduites avec l'antigp100:154- Vecteur rétroviral 162 TCR. Si les cellules TIL sont réactives à la tumeur autologue ou si les cellules tumorales appariées au complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) ou PBL ne peuvent pas être cultivées, les patients ne seront pas traités selon ce protocole.
• La transduction est initiée par l'exposition d'environ 10(8) à 5 fois 10(8) cellules au surnageant contenant le vecteur rétroviral anti-gp100:154-162 TCR. Ces cellules transduites seront développées et testées pour leur activité anti-tumorale.
• Une fois que les lymphocytes modifiés sont démontrés biologiquement actifs selon les critères stricts décrits dans le certificat d'analyse, les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais épuisant les lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse de réactif tumoral ex vivo, transduit par le gène TCR PBMC plus aldesleukine IV (720 000 UI/kg q8h pour un maximum de 15 doses).
• Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une TDM (tomodensitométrie) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement, puis une fois par mois pendant environ 3 à 4 mois ou jusqu'à ce que les critères de l'étude soient remplis.
• L'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront inscrits dans chacune des deux cohortes. Si 0 ou 1 des 21 patients par cohorte présente une réponse clinique, alors aucun autre patient ne sera inscrit, mais si 2 ou plus des 21 premiers patients évaluables inscrits dans cette cohorte ont une réponse clinique, l'acquisition de cette cohorte se poursuivra jusqu'à un total de 41 patients évaluables ont été inscrits dans cette cohorte.
• L'objectif sera de déterminer dans deux cohortes si la combinaison d'aldesleukine à haute dose, de chimiothérapie de déplétion lymphocytaire et de lymphocytes modifiés par le gène TCR anti-gp100:154-162 (TIL et PBL) peut être associée à un taux de réponse clinique qui peut exclure 5 % (p0 = 0,05) en faveur d'un taux modeste de 20 % de RP (réponse partielle) plus CR (réponse complète) (p1 = 0,20).