Fase II-studie van gemetastaseerd melanoom met lymfodepletieconditionering en anti-gp100:154-162 TCR gengemanipuleerde lymfocyten

Achtergrond:

• We hebben menselijke tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) en perifere bloedlymfocyten (PBL's) ontwikkeld om een ​​T-celreceptor tot expressie te brengen die een HLAA 0201-beperkt epitoop herkent dat is afgeleid van het gp100-eiwit.
• We hebben een enkele retrovirale vector geconstrueerd die zowel alfa- als bètaketens bevat en die de genetische overdracht van deze TCR met hoge efficiëntie (meer dan 30 procent) kan bemiddelen zonder enige selectie uit te voeren.
• In co-kweken met HLA-A*0201-positief melanoom gp100:154-162 scheidden TCR-getransduceerde T-cellen een significante hoeveelheid IFN-Beta af (maar er werd geen significante secretie waargenomen in controle-co-kweken met cellijnen.
• gp100:154-162 TCR-getransduceerde T-cellen kunnen efficiënt HLA-A*0201-positieve tumoren doden. Er was weinig of geen herkenning van normale fibroblastcellen.
• Deze TCR is meer dan 10 keer reactiever met melanoomcellen dan de MART-1 TCR die tumorregressie medieerde bij twee patiënten met gemetastaseerd melanoom.

Doelstellingen:

Primaire doelen:

-Bepaal of de toediening van anti-gp100:154-162 TCR-gemanipuleerde perifere bloedlymfocyten (PBL) of tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) en aldesleukine aan patiënten die een niet-myeloablatief maar lymfoïddepletiepreparatief regime volgen, zal resulteren in klinische tumorregressie bij patiënten met uitgezaaid melanoom.

Secundaire doelstellingen:

• Bepaal de overleving in vivo van TCR-gen-gemanipuleerde cellen.
• Bepaal het toxiciteitsprofiel van dit behandelingsregime.
• Bepaal of behandelde patiënten anti-muis TCR-antilichaam ontwikkelen.

Geschiktheid:

Patiënten die HLA-A*0201-positief zijn en 18 jaar of ouder moeten zijn

• gemetastaseerd melanoom;
• die eerder zijn ontvangen en niet hebben gereageerd op of zijn teruggekomen na aldesleukin
• normale waarden voor fundamentele laboratoriumwaarden.

Patiënten hebben mogelijk niet:

• gelijktijdige ernstige medische ziekten;
• elke vorm van primaire of secundaire immunodeficiëntie;
• ernstige overgevoeligheid voor een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt;
• contra-indicaties voor toediening van hoge doses aldesleukin.

Ontwerp:

• Als TIL kan worden verkregen en gekweekt maar niet-reactief is, zullen patiënten worden toegewezen aan TIL getransduceerd met de anti-gp100:154-162 TCR retrovirale vector. Als TIL niet kan worden verkregen, worden perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) verkregen door leukaferese (ongeveer 5 keer 10(9) cellen) en gekweekt in aanwezigheid van anti-CD3 (OKT3) en aldesleukine en getransduceerd met de antigp100:154- 162 TCR retrovirale vector. Als TIL-cellen reageren op autologe tumor of major histocompatibility complex (MHC)-gematchte tumorcellen of PBL niet kunnen worden gekweekt, zullen patiënten niet volgens dit protocol worden behandeld.
• Transductie wordt geïnitieerd door blootstelling van ongeveer 10(8) tot 5 maal 10(8) cellen aan supernatant dat de anti-gp100:154-162 TCR retrovirale vector bevat. Deze getransduceerde cellen zullen worden geëxpandeerd en getest op hun antitumoractiviteit.
• Zodra is aangetoond dat gemanipuleerde lymfocyten biologisch actief zijn volgens de strikte criteria uiteengezet in het analysecertificaat, zullen de patiënten een niet-myeloablatief maar lymfocyten-depletie preparatief regime krijgen bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door intraveneuze infusie van ex vivo tumor-reactieve, TCR-gen-getransduceerde PBMC plus IV aldesleukin (720.000 IE/kg q8h voor maximaal 15 doses).
• Patiënten zullen een volledige evaluatie van de tumor ondergaan met lichamelijk onderzoek, CT (computertomografie) van de borst, buik en bekken en klinische laboratoriumevaluatie vier tot zes weken na de behandeling en vervolgens maandelijks gedurende ongeveer 3 tot 4 maanden of totdat aan de criteria buiten het onderzoek is voldaan.
• De studie zal worden uitgevoerd met behulp van een fase II optimaal ontwerp waarbij in eerste instantie 21 evalueerbare patiënten zullen worden opgenomen in elk van twee cohorten. Als 0 of 1 van de 21 patiënten per cohort een klinische respons ervaart, zullen geen verdere patiënten worden ingeschreven, maar als 2 of meer van de eerste 21 evalueerbare patiënten die in dat cohort zijn ingeschreven een klinische respons hebben, zal de opbouw naar dat cohort doorgaan totdat in dat cohort zijn in totaal 41 evalueerbare patiënten opgenomen.
• Het doel zal zijn om in twee cohorten te bepalen of de combinatie van hoge dosis aldesleukine, lymfocyten depleterende chemotherapie en anti-gp100:154-162 TCR-gen gemanipuleerde lymfocyten (TIL en PBL) kan worden geassocieerd met een klinisch responspercentage dat kan 5 procent (p0=0,05) uitsluiten ten gunste van een bescheiden percentage van 20 procent PR (gedeeltelijke respons) plus CR (volledige respons) (p1=0,20).