Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie fáze II metastatického melanomu s kondicionováním lymfodeplecí a lymfocyty vytvořenými genem TCR anti-gp100:154-162

4. ledna 2013 aktualizováno: National Cancer Institute (NCI)

Studie fáze II metastatického melanomu pomocí kondicionování lymfodepletace s následnou infuzí lymfocytů upravených genem TCR

Pozadí:

  • Lidské lymfocyty periferní krve byly upraveny tak, aby exprimovaly receptor T-buněk (TCR), který rozpoznává krevní skupinu, lidský leukocytární antigen (HLA-A*0201) odvozený z proteinu gp100. Byl zkonstruován retrovirový vektor, který může dopravit TCR do buněk.
  • Tato genově upravená buňka je více než 10krát reaktivnější s melanomovými buňkami než melanomový antigen rozpoznávaný T-buňkami (MART-1) TCR, což vedlo ke zmenšení nádoru u dvou pacientů s metastatickým melanomem.

Cíle:

  • Zjistit, zda lze anti-melanomový proteinový receptor vložit do buněk odstraněných z nádorů pacientů nebo krve a poté znovu podat infuzi za účelem zmenšení nádorů.
  • Vyhodnotit bezpečnost a účinnost léčby.

Způsobilost:

  • Pacienti ve věku 18 let nebo starší s metastatickým rakovinným melanomem (rakovina, která se rozšířila mimo původní místo).
  • Typ leukocytárního antigenu pacienta je HLA-A*0201.

Design:

- Pacienti podstupují následující procedury:

  • Leukaferéza (při dvou příležitostech). Jedná se o metodu odběru velkého množství bílých krvinek. Buňky získané při prvním postupu leukaferézy se pěstují v laboratoři a protein anti-gp100 se vkládá do buněk pomocí inaktivovaného (neškodného) viru v procesu zvaném retrovirová transdukce. Buňky odebrané při druhém postupu leukaferézy se použijí k vyhodnocení účinnosti studijní léčby.
  • Chemoterapie. Pacientům je podávána chemoterapie do žíly (intravenózně, IV) po dobu 1 hodiny po dobu 2 dnů k potlačení imunitního systému, aby imunitní buňky pacienta nezasahovaly do léčby.
  • Léčba anti-gp100. Pacienti dostávají IV infuzi ošetřených buněk obsahujících anti-gp100 protein, následovanou infuzí léku zvaného IL-2 (aldesleukin), který pomáhá zvýšit účinnost léčených bílých krvinek.
  • Pacientům jsou podávány podpůrné léky k prevenci komplikací, jako jsou infekce.
  • Pacienti mohou podstoupit nádorovou biopsii (odstranění malého kousku nádorové tkáně).
  • Pacienti jsou hodnoceni pomocí laboratorních testů a zobrazovacích testů, jako je CT vyšetření, 4 až 6 týdnů po léčbě a poté jednou měsíčně po dobu 3 až 4 měsíců, aby se zjistila odpověď na léčbu.
  • Pacienti podstupují krevní testy ve 3, 6 a 12 měsících a poté každoročně po dobu 5 let.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pozadí:

  • Vytvořili jsme lidské tumor infiltrující lymfocyty (TIL) a lymfocyty periferní krve (PBL), aby exprimovaly T-buněčný receptor, který rozpoznává HLAA 0201 omezený epitop odvozený z proteinu gp100.
  • Zkonstruovali jsme jediný retrovirový vektor, který obsahuje alfa i beta řetězce a dokáže zprostředkovat genetický přenos tohoto TCR s vysokou účinností (větší než 30 procent) bez nutnosti provádět jakoukoli selekci.
  • Ve společných kulturách s HLA-A*0201 pozitivním melanomem gp100:154-162 TCR transdukované T buňky secernovaly významné množství IFN-Beta (ale žádná významná sekrece nebyla pozorována v kontrolních společných kulturách s buněčnými liniemi.
  • gp100:154-162 TCR transdukované T-buňky by mohly účinně zabíjet HLA-A*0201 pozitivní nádory. Došlo k malému nebo žádnému rozpoznání normálních fibroblastových buněk.
  • Tento TCR je více než 10krát reaktivnější s melanomovými buňkami než MART-1 TCR, který zprostředkoval regresi nádoru u dvou pacientů s metastatickým melanomem.

Cíle:

Primární cíle:

- Určete, zda podávání anti-gp100:154-162 TCR upravených lymfocytů periferní krve (PBL) nebo tumor infiltrujících lymfocytů (TIL) a aldesleukinu pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidní depleci preparativním režimu povede ke klinické regresi tumoru u pacientů s metastatický melanom.

Sekundární cíle:

  • Určete in vivo přežití buněk vytvořených genem TCR.
  • Určete profil toxicity tohoto léčebného režimu.
  • Zjistěte, zda se u léčených pacientů vyvinou protilátky proti myšímu TCR.

Způsobilost:

Pacienti, kteří jsou HLA-A*0201 pozitivní a jsou starší 18 let, musí mít

  • metastatický melanom;
  • dříve dostávali a nereagovali na aldesleukin nebo se po něm opakovali
  • normální hodnoty pro základní laboratorní hodnoty.

Pacienti nemusí mít:

  • souběžná hlavní zdravotní onemocnění;
  • jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience;
  • těžká přecitlivělost na kteroukoli z látek použitých v této studii;
  • kontraindikace pro podávání vysokých dávek aldesleukinu.

Design:

  • Pokud lze získat a pěstovat TIL, ale jsou nereaktivní, budou pacienti přiřazeni k podání TIL transdukovaného retrovirovým vektorem anti-gp100:154-162 TCR. Pokud nelze získat TIL, budou mononukleární buňky periferní krve (PBMC) získány leukaferézou (přibližně 5krát 10(9) buněk) a kultivovány v přítomnosti anti-CD3 (OKT3) a aldesleukinu a transdukovány antigp100:154- 162 TCR retrovirový vektor. Pokud buňky TIL reagují na autologní nádor nebo nádorové buňky odpovídající hlavnímu histokompatibilnímu komplexu (MHC) nebo PBL nelze pěstovat, pacienti nebudou podle tohoto protokolu léčeni.
  • Transdukce je zahájena expozicí přibližně 10(8) až 5krát 10(8) buněk supernatantu obsahujícímu retrovirový vektor anti-gpl00:154-162 TCR. Tyto transdukované buňky budou expandovány a testovány na jejich protinádorovou aktivitu.
  • Jakmile se prokáže, že uměle vytvořené lymfocyty jsou biologicky aktivní podle přísných kritérií uvedených v Certifikátu analýzy, pacienti obdrží nemyeloablativní, ale lymfocyty depleční přípravný režim sestávající z cyklofosfamidu a fludarabinu s následnou intravenózní infuzí ex vivo nádorově reaktivního, transdukovaného TCR genem. PBMC plus IV aldesleukin (720 000 IU/kg každých 8 hodin pro maximálně 15 dávek).
  • Pacienti podstoupí kompletní hodnocení nádoru s fyzikálním vyšetřením, CT (počítačová tomografie) hrudníku, břicha a pánve a klinickým laboratorním hodnocením čtyři až šest týdnů po léčbě a poté měsíčně po dobu přibližně 3 až 4 měsíců nebo dokud nebudou splněna kritéria mimo studii.
  • Studie bude provedena s použitím optimálního designu fáze II, kde bude zpočátku 21 hodnotitelných pacientů zařazeno do každé ze dvou kohort. Pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů na kohortu zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 hodnotitelných pacientů zařazených do této kohorty bude mít klinickou odpověď, pak bude přírůstek do této kohorty pokračovat, dokud do této kohorty bylo zařazeno celkem 41 hodnotitelných pacientů.
  • Cílem bude ve dvou kohortách určit, zda je kombinace vysoké dávky aldesleukinu, chemoterapie depleující lymfocyty a lymfocytů upravených genem TCR (TIL a PBL) anti-gp100:154-162 (TIL a PBL) schopna být spojena s mírou klinické odpovědi, která může vyloučit 5 procent (p0=0,05) ve prospěch mírného 20procentního PR (částečná odpověď) plus CR (kompletní odpověď) (p1=0,20).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

21

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

  • KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

    1. Metastatický melanom s měřitelným onemocněním.
    2. Dříve dostávali vysoké dávky aldesleukinu (IL-2) a buď nereagovali (progresivní onemocnění), nebo se opakovali.
    3. Pozitivní na gp100 podle imunohistochemie (IHC).
    4. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
    5. Ochota podepsat trvalou plnou moc.
    6. Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.

    7. Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

      h Předpokládaná délka života delší než tři měsíce.

    i. Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci po dobu čtyř měsíců po podání přípravného režimu.

    j. Musí být pozitivní na lidský leukocytární antigen (HLA-A 0201).

    k. sérologie:

    1. Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
    2. Séronegativní na antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní.

    l. hematologie:

    1. Absolutní počet neutrofilů vyšší než 1000/mm^3.
    2. Bílé krvinky (WBC) (větší než 3000/ mm^3).
    3. Počet krevních destiček vyšší než 100 000/ mm^3.
    4. Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl.

    m Chemie:

    1. Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu.
    2. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/dl.
    3. Celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.

    n. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod.

    Ó. V době, kdy pacient dostává přípravný režim, musí od jakékoli předchozí systémové terapie uplynout více než čtyři týdny a toxicita pacientů se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo).

    p. Od předchozí terapie cytotoxickými T-lymfocytárními antigeny 4 (anti-CTLA4) protilátkami musí uplynout šest týdnů, aby se umožnilo snížení hladin protilátek, a pacienti, kteří již dříve podstoupili, musí mít normální kolonoskopii s normálními biopsiemi tlustého střeva.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

  1. Pacienti s reaktivním TIL (uvolňování interferonu (IFN)-gama vyšším než 200 pg/ml) dostupným na základě nočního testu společné kultivace s autologním nádorem nebo nádorovými buňkami odpovídajícími MHC.
  2. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.
  3. Aktivní systémové infekce, poruchy koagulace nebo jiná závažná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému, infarkt myokardu, srdeční arytmie, obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění.
  4. Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
  5. Oportunní infekce (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti se sníženou imunitní kompetencí mohou hůře reagovat na experimentální léčbu a více náchylní k jejím toxicitám.)
  6. Systémová léčba steroidy.
  7. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
  8. Koronární revaskularizace v anamnéze.
  9. Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 45 procent u pacientů s:

A. Klinicky významné síňové a/nebo ventrikulární arytmie včetně, ale bez omezení na tyto: fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, 2stupňový nebo 3stupňový srdeční blok.

b. Věk vyšší nebo rovný 60 letům.

j. Dokumentovaný objem usilovného výdechu 1 (FEV1) větší nebo rovný 60 procentům předpokládaným u pacientů s:

  1. Dlouhá historie kouření cigaret (více než 20 balíčků/rok během posledních 2 let).
  2. Příznaky dechové tísně.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: anti-gp100:154-162 TCR PBL + HD IL-2
  1. fludarabin fosfát-25 mg/m^2/den intravenózní prasátko zpět po dobu 30 minut po dobu 5 dnů
  2. cyklofosfamid-60 mg/kg/den x 2 dny intravenózně
  3. Anti-gp100:154-162 TCR upravený lymfocytární přípravek z periferní krve (PBL) - minimálně přibližně 5 X 10^8 buněk a až 3 x 10^11 anti-gp100:154-162 TCR upravený TIL nebo PBL. Buňky jsou podávány intravenózní infuzí po dobu 20-30 minut.
  4. aldesleukin-720 000 IU/kg intravenózně po dobu 15 minut každých 8 hodin počínaje do 24 hodin po infuzi buněk a pokračovat po dobu až 5 dnů (maximálně 15 dávek)
Lék: fludarabin fosfát
25 mg/m^2/den intravenózně prasátko po dobu 30 minut po dobu 5 dnů.
Ostatní jména:
  • Fludara
Lék: cyklofosfamid
60 mg/kg/den x 2 dny intravenózně
Ostatní jména:
  • Cytoxan
Biologický: aldesleukin
720 000 IU/kg intravenózně po dobu 15 minut každých 8 hodin počínaje do 24 hodin po buněčné infuzi a pokračovat po dobu až 5 dnů (maximálně 15 dávek).
Ostatní jména:
  • IL-2
Biologický: autologní anti-gp 100:154-162 T-buněčný receptor genově upravené lymfocyty periferní krve

Pacienti obdrží minimálně přibližně 5 x 10^8 buněk a až 3 x 10^11 anti-gp100:154-162 TCR upravené PBL.

Buňky jsou podávány intravenózní infuzí po dobu 20-30 minut.
Experimentální: anti-gp100:154-162 TCR TIL + HD IL-2
  1. fludarabin fosfát-25 mg/m^2/den intravenózní prasátko zpět po dobu 30 minut po dobu 5 dnů
  2. cyklofosfamid-60 mg/kg/den x 2 dny intravenózně
  3. Anti-gp100:154-162 TCR-inženýrovaný nádor infiltrující lymfocyty (TIL) buněčný preparát - minimálně přibližně 5 X 10^8 buněk a až 3 x 10^11 anti-gp100:154-162 TCR upravený TIL nebo PBL. Buňky jsou podávány intravenózní infuzí po dobu 20-30 minut
  4. aldesleukin-720 000 IU/kg intravenózně po dobu 15 minut každých 8 hodin počínaje do 24 hodin po infuzi buněk a pokračovat po dobu až 5 dnů (maximálně 15 dávek)
Lék: fludarabin fosfát
25 mg/m^2/den intravenózně prasátko po dobu 30 minut po dobu 5 dnů.
Ostatní jména:
  • Fludara
Lék: cyklofosfamid
60 mg/kg/den x 2 dny intravenózně
Ostatní jména:
  • Cytoxan
Biologický: aldesleukin
720 000 IU/kg intravenózně po dobu 15 minut každých 8 hodin počínaje do 24 hodin po buněčné infuzi a pokračovat po dobu až 5 dnů (maximálně 15 dávek).
Ostatní jména:
  • IL-2
Biologický: autologní anti-gp 100:154-162 T-buněčný receptor genově upravený nádor infiltrující lymfocyty

Pacienti obdrží minimálně přibližně 5 x 10^8 buněk a až 3 x 10^11 anti-gp100:154-162 TCR upravený TIL.

Buňky jsou podávány intravenózní infuzí po dobu 20-30 minut.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Klinická regrese nádoru.
Časové okno: 20 měsíců
Klinická regrese nádoru byla hodnocena pomocí kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST). Kompletní odpověď (CR) je vymizení všech cílových lézí. Částečná odezva (PR) je alespoň 30% snížení součtu nejdelšího průměru (LD) cílových lézí, přičemž se jako reference použije základní součet LD. Progresivní onemocnění (PD) je alespoň 20% zvýšení součtu LD cílových lézí, přičemž se jako reference použije nejmenší součet LD zaznamenaný od zahájení léčby nebo od objevení se jedné nebo více nových lézí. Stabilní onemocnění (SD) není ani dostatečným zmenšením, aby se kvalifikovalo pro PR, ani dostatečným nárůstem, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž se jako reference použije nejmenší součet LD.
20 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Toxicita
Časové okno: 6 let
Zde je počet účastníků s nežádoucími účinky. Podrobný seznam nežádoucích příhod naleznete v modulu nežádoucí příhody.
6 let

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Cancer Institute (NCI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. června 2007

Primární dokončení (Aktuální)

1. července 2011

Dokončení studie (Aktuální)

1. července 2012

Termíny zápisu do studia

První předloženo

30. července 2007

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

30. července 2007

První zveřejněno (Odhad)

31. července 2007

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

15. ledna 2013

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

4. ledna 2013

Naposledy ověřeno

1. prosince 2012

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 070174
  • 07-C-0174

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Melanom

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Kyrgyzstan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit