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Efficacité et innocuité de l'évérolimus (RAD001) chez les patients de tous âges atteints d'astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé au complexe de sclérose tubéreuse (TSC) (EXIST-1) (EXIST-1)

4 janvier 2016 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'évérolimus dans le traitement de patients atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (SEGA) associés au complexe de sclérose tubéreuse (TSC)

Cette étude a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'évérolimus dans le traitement des patients atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes associés au complexe de sclérose tubéreuse.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

117

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2130
        • Novartis Investigative Site
  • Belgique
      • Brussel, Belgique, 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
      • Quebec, Canada, H3T IC5
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Fédération Russe
      • Moscow, Fédération Russe, 127412
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
      • Roma, Italie, 00137
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Italie, 16147
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Utrecht, Pays-Bas, 3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • Pologne
      • Warszawa, Pologne, 04-730
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • Bristol, Royaume-Uni, BS1 3NU
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85013
        • Barrow Tuberous Sclerosis Center
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90048
        • University of California at Los Angeles
      • Oakland, California, États-Unis, 94609-1809
        • Children's Hospital Oakland Hematology/Oncology Dept
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637-1470
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Children's Hospital Boston SC-1
    • Minnesota
      • St. Paul, Minnesota, États-Unis, 55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Children's Hosp
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, États-Unis, 22031
        • Children's Regional Outpatients Center SC

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Tous ages
  • Diagnostic définitif de la sclérose tubéreuse selon les critères de Gomez modifiés
  • Au moins un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes d'au moins 1 cm de diamètre
  • Preuve d'aggravation de SEGA par rapport aux examens IRM antérieurs
  • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser le contrôle des naissances
  • Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

  • Une chirurgie liée au SEGA est susceptible d'être nécessaire de l'avis de l'investigateur
  • Crise cardiaque récente, douleur thoracique ou accident vasculaire cérébral d'origine cardiaque
  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Dysfonctionnement hépatique sévère
  • Dysfonctionnement rénal sévère
  • Grossesse ou allaitement
  • Infection actuelle
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Chirurgie dans les deux mois précédant l'inscription à l'étude
  • Traitement antérieur avec un médicament de la même classe que l'évérolimus
  • Taux de cholestérol élevé non contrôlé
  • Diabète non contrôlé
  • VIH
  • Les patients porteurs d'implants métalliques interdisant ainsi les évaluations IRM

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Évérolimus
L'évérolimus a été administré par voie orale à une dose initiale de 4,5 mg/m^2 par jour, puis titré pour atteindre une concentration résiduelle dans le sang total de 5 à 15 ng/mL. Des ajustements de dose ont été autorisés en fonction de la sécurité et des concentrations résiduelles dans le sang total.
Médicament: Évérolimus
L'évérolimus a été formulé sous forme de comprimés de 1,0 mg et a été emballé sous blister sous une feuille d'aluminium en unités de 10 comprimés.
Autres noms:
  • RAD001
Comparateur placebo: Placebo
Placebo correspondant administré par voie orale.
Médicament: Placebo
Le placebo a été fourni sous forme de comprimé correspondant et a été emballé sous blister sous une feuille d'aluminium par unités de 10.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants avec la meilleure réponse globale aux astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA)
Délai: Fin de la période principale (semaine 48) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Les participants ont été évalués pour la réponse SEGA, définie comme une réduction de 50 % du volume SEGA par rapport au départ (où le volume SEGA était la somme des volumes de toutes les lésions SEGA cibles identifiées au départ et confirmées par une deuxième analyse effectuée environ 12 semaines plus tard), non aggravation sans équivoque des lésions SEGA non ciblées, pas de nouvelles lésions SEGA (≥ 1 cm de diamètre le plus long) et pas d'hydrocéphalie nouvelle ou aggravée. L'IRM cérébrale multiphase a été utilisée pour identifier les lésions SEGA. Le taux de réponse SEGA a été défini comme le pourcentage de participants dont le meilleur état général était la réponse SEGA, tel que déterminé par l'Independent Central Radiology Review. L'estimation de Kaplan-Meier a été utilisée pour déterminer le temps de réponse de SEGA.
Fin de la période principale (semaine 48) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport au niveau de référence de la fréquence du nombre total d'événements épileptiques par 24 heures à la semaine 24 pendant la période principale et la période d'extension
Délai: Ligne de base (période principale) à la semaine 24 (période principale), ligne de base (période d'extension, semaine 24 après la ligne de base principale) à la semaine 24 (période d'extension, semaine 48 après la ligne de base principale)
La fréquence des crises par 24 heures a été définie comme le nombre de crises dans l'électroencéphalographie (EEG) divisé par le nombre d'heures dans l'EEG, multiplié par 24. La fréquence des crises a été évaluée à l'aide d'un EEG vidéo de 24 heures. La fréquence des crises a été répertoriée comme manquante si la durée réelle de l'enregistrement EEG était < 18 heures.
Ligne de base (période principale) à la semaine 24 (période principale), ligne de base (période d'extension, semaine 24 après la ligne de base principale) à la semaine 24 (période d'extension, semaine 48 après la ligne de base principale)
Il est temps de progresser dans SEGA
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Le temps jusqu'à la progression SEGA a été défini comme le temps entre la randomisation et le temps jusqu'à la première progression SEGA. La progression de SEGA a été définie comme un ou plusieurs des critères suivants : 1. augmentation du nadir ≥ 25 % du volume de SEGA à une valeur supérieure au volume de SEGA de base (où le volume de SEGA est la somme des volumes de toutes les lésions SEGA cibles identifiées au départ, et le nadir est le volume SEGA le plus bas obtenu pour le participant précédemment dans l'essai), 2. aggravation sans équivoque des lésions SEGA non ciblées, 3. apparition d'une nouvelle lésion SEGA ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long, 4. nouvelle ou aggravation hydrocéphalie. Le TTSP médian basé sur l'examen radiologique central n'a été atteint dans aucun bras de traitement ; Seuls 6 événements de progressions SEGA ont été observés dans le groupe placebo de la période centrale.
Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Temps de réponse de SEGA
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Les participants ont été évalués pour le temps de réponse SEGA, défini comme une réduction de 50 % par rapport à la ligne de base du volume SEGA (où le volume SEGA était la somme des volumes de toutes les lésions SEGA cibles identifiées au départ et confirmées par une deuxième analyse effectuée environ 12 semaines plus tard) , pas d'aggravation sans équivoque des lésions SEGA non ciblées, pas de nouvelles lésions SEGA (≥ 1 cm de diamètre le plus long) et pas d'hydrocéphalie nouvelle ou aggravée. L'IRM cérébrale multiphase a été utilisée pour identifier les lésions SEGA. Le taux de réponse SEGA a été défini comme le pourcentage de participants dont le meilleur état général était la réponse SEGA, tel que déterminé par l'Independent Central Radiology Review. L'estimation de Kaplan-Meier a été utilisée pour déterminer le temps de réponse de SEGA.
Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Durée de la réponse SEGA
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
La durée de la réponse SEGA a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première réponse SEGA documentée et la date de la première progression SEGA documentée. La durée de la réponse SEGA a été évaluée uniquement pour les participants ayant obtenu une réponse SEGA. Le temps jusqu'à la progression du SEGA a été censuré si la progression du SEGA n'a pas été observée avant le premier à se produire en dehors de (i) la date limite d'analyse (ii) la date à laquelle le traitement anti-SEGA systémique est commencé, (iii) la date d'un SEGA -chirurgie liée ou (iv) la date du décès. Depuis, aucun cas de progression de SEGA n'a été observé dans l'étude de base, ce qui a entraîné une durée censurée de la réponse SEGA. Seuls 5 intervenants SEGA ont connu une progression SEGA en période de prolongation.
Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Il est temps d'aggraver SEGA
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Le délai d'aggravation du SEGA a été défini comme le temps écoulé entre le début de l'évérolimus et la date de la première aggravation du SEGA. L'aggravation de SEGA a été définie comme l'une ou l'autre ; augmentation à partir du nadir de ≥ 25 % du volume SEGA ou aggravation sans équivoque des lésions SEGA non ciblées, ou apparition d'une nouvelle lésion SEGA ≥ 1,0 cm de diamètre le plus long, ou hydrocéphalie nouvelle ou aggravée. La valeur médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement de la période centrale, car une aggravation du SEGA a été observée chez moins de participants (évérolimus - 7 et placebo - 8).
Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Pourcentage de participants présentant des lésions cutanées évaluées à l'aide du score global d'évaluation globale du médecin
Délai: Fin de la période principale (semaine 48) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Les lésions cutanées comprenaient des macules hypomélanotiques, la plaque galuchat, des fibromes péri-unguéaux ou sous-unguéaux, des angiofibromes faciaux et/ou des plaques frontales. La réponse a été évaluée à l'aide du Physician's Global Assessment of Clinical Condition (PGA) sur une échelle de 7 points : Grade 0 = réponse clinique complète, absence de maladie indiquée, Grade 1, 2 et 3 = réponse partielle, amélioration ≥ 50 % mais < 100 %, grade 4, 5 = maladie stable, indique quelques améliorations ou aucune amélioration de 25 % - < 50 % et 6 = maladie progressive, indique une aggravation de > 25 % par rapport à l'évaluation initiale. Le taux de réponse a été déterminé pour les participants présentant ≥ 1 lésion cutanée au départ, défini comme le pourcentage de participants présentant un statut global de réponse clinique complète ou de réponse partielle.
Fin de la période principale (semaine 48) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Durée de la réponse des lésions cutanées chez les participants traités à l'évérolimus
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
La durée de la réponse de la lésion cutanée a été définie comme le temps écoulé entre la première réponse de la lésion cutanée et la première progression de la lésion cutanée, définie comme une aggravation de la lésion de > 25 % ou plus par rapport au départ.
Baseline jusqu'à la semaine 48 (fin de la période principale) et fin de la période de prolongation (jusqu'à 4 ans)
Concentration sanguine d'évérolimus (C2h) 2 heures après la dose
Délai: 2 heures après l'administration de la semaine 6, de la semaine 24, de la semaine 48, de la semaine 96, de la semaine 144 et de la semaine 240
Les participants ont été évalués pour la concentration sanguine d'évérolimus à 2 heures après l'administration de la dose le même jour, si le participant n'a pas vomi entre la dose précédente et le prélèvement de l'échantillon de sang. La méthode tandem chromatographie liquide-spectrométrie de masse a été utilisée pour l'évaluation. Les valeurs C2h ont été classées comme < 20 ng/mL, 20-50 ng/mL et > 50 ng/mL, les concentrations inférieures à la limite inférieure de quantification ont été saisies comme 0 ng/mL.
2 heures après l'administration de la semaine 6, de la semaine 24, de la semaine 48, de la semaine 96, de la semaine 144 et de la semaine 240
Concentrations résiduelles d'évérolimus (Cmin) 24 heures après la dernière dose
Délai: 24 heures après l'administration de la semaine 6, de la semaine 24, de la semaine 48, de la semaine 72, de la semaine 96, de la semaine 144 et de la semaine 240
Les participants ont été évalués pour la concentration minimale d'évérolimus (Cmin) à 24 heures après l'administration de la dose précédente, à un état d'équilibre après 5 jours de dosage constant, si le participant n'a pas vomi dans les 4 heures suivant la dose précédente. La méthode tandem chromatographie liquide-spectrométrie de masse a été utilisée pour l'évaluation. Les valeurs Cmin ont été classées comme <5 ng/mL, 5-10 ng/mL et >10 ng/mL, les concentrations inférieures à la limite inférieure de quantification ont été saisies comme 0 ng/mL.
24 heures après l'administration de la semaine 6, de la semaine 24, de la semaine 48, de la semaine 72, de la semaine 96, de la semaine 144 et de la semaine 240
Pourcentage de participants souffrant d'insuffisance rénale pendant la période principale
Délai: Jour 1 jusqu'à 28 jours après la fin du traitement (période principale)
La fonction rénale a été évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (DFG) basé sur la mesure de l'âge ; Formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) pour les participants âgés de 18 ans ou plus, définie comme un DFG égal à 32 788*(créatinine sérique (micromol/L)^-1,154)*(âge^-0,203 )*(0,742, si femme)*(1,210, si noir), et la formule de Schwartz pour les participants de moins de 18 ans définie comme un DFG égal à 0,41*taille (cm)/créatinine sérique (mg/dL). Participants présentant une insuffisance rénale sévère définie comme un DFG < 30 mL/min/1,73 m ^ 2 et les participants avec des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) grade 3/4 créatinine sérique ont été signalés.
Jour 1 jusqu'à 28 jours après la fin du traitement (période principale)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticlas, Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2009

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 octobre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 novembre 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 novembre 2008

Première publication (Estimation)

13 novembre 2008

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

3 février 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2016

Dernière vérification

1 janvier 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CRAD001M2301
  • 2007-006997-27 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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