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Eficacia y seguridad de everolimus (RAD001) en pacientes de todas las edades con astrocitoma subependimario de células gigantes asociado con el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) (EXIST-1) (EXIST-1)

4 de enero de 2016 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de everolimus en el tratamiento de pacientes con astrocitomas subependimales de células gigantes (SEGA) asociado con el complejo de esclerosis tuberosa (TSC)

Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de everolimus en el tratamiento de pacientes con astrocitomas subependimales de células gigantes asociados con el complejo de esclerosis tuberosa.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

117

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Berlin, Alemania, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Alemania, 69120
        • Novartis Investigative Site
  • Australia
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2130
        • Novartis Investigative Site
  • Bélgica
      • Brussel, Bélgica, 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
      • Quebec, Canadá, H3T IC5
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
        • Barrow Tuberous Sclerosis Center
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • University of California at Los Angeles
      • Oakland, California, Estados Unidos, 94609-1809
        • Children's Hospital Oakland Hematology/Oncology Dept
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637-1470
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Children's Hospital Boston SC-1
    • Minnesota
      • St. Paul, Minnesota, Estados Unidos, 55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Children's Hosp
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
        • Children's Regional Outpatients Center SC
  • Federación Rusa
      • Moscow, Federación Rusa, 127412
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
      • Roma, Italia, 00137
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Italia, 16147
        • Novartis Investigative Site
  • Países Bajos
      • Utrecht, Países Bajos, 3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • Polonia
      • Warszawa, Polonia, 04-730
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • Bristol, Reino Unido, BS1 3NU
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Niño
  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Todas las edades
  • Diagnóstico definitivo de Esclerosis Tuberosa según los criterios de Gómez modificados
  • Al menos un astrocitoma subependimario de células gigantes de al menos 1 cm de diámetro
  • Evidencia de empeoramiento de SEGA en comparación con resonancias magnéticas anteriores
  • Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos
  • Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

  • Es probable que se requiera cirugía relacionada con SEGA en opinión del investigador
  • Ataque cardíaco reciente, dolor torácico relacionado con el corazón o accidente cerebrovascular
  • Función pulmonar severamente deteriorada
  • Disfunción hepática grave
  • Disfunción renal severa
  • Embarazo o lactancia
  • Infección actual
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Cirugía dentro de los dos meses anteriores a la inscripción en el estudio
  • Terapia previa con un medicamento de la misma clase que Everolimus
  • Colesterol alto no controlado
  • Diabetes no controlada
  • VIH
  • Pacientes con implantes metálicos que prohíben las evaluaciones de resonancia magnética.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Everolimus
Everolimus se administró por vía oral a una dosis inicial de 4,5 mg/m^2 al día y posteriormente se tituló para alcanzar una concentración mínima en sangre total de 5 a 15 ng/ml. Se permitieron ajustes de dosis en función de la seguridad y las concentraciones mínimas en sangre entera.
Droga: Everolimus
Everolimus se formuló en comprimidos de 1,0 mg de concentración y se envasó en blísters bajo papel de aluminio en unidades de 10 comprimidos.
Otros nombres:
  • RAD001
Comparador de placebos: Placebo
Placebo coincidente administrado por vía oral.
Droga: Placebo
El placebo se proporcionó como una tableta a juego y se envasó en blísters bajo papel de aluminio en unidades de 10.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes con la mejor respuesta general a los astrocitomas subependimales de células gigantes (SEGA)
Periodo de tiempo: Fin del período básico (semana 48) y fin del período de extensión (hasta 4 años)
Se evaluó la respuesta SEGA de los participantes, definida como una reducción del 50 % con respecto al valor inicial en el volumen SEGA (donde el volumen SEGA era la suma de los volúmenes de todas las lesiones SEGA diana identificadas al inicio y confirmadas con una segunda exploración realizada aproximadamente 12 semanas después), no empeoramiento inequívoco de las lesiones SEGA no diana, sin lesiones SEGA nuevas (≥ 1 cm en el diámetro más largo) y sin hidrocefalia nueva o que empeora. Se utilizó resonancia magnética cerebral multifase para identificar lesiones SEGA. La tasa de respuesta SEGA se definió como el porcentaje de participantes cuyo mejor estado general fue la respuesta SEGA según lo determinado por Independent Central Radiology Review. Se utilizó la estimación de Kaplan-Meier para determinar el tiempo de respuesta de SEGA.
Fin del período básico (semana 48) y fin del período de extensión (hasta 4 años)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio desde el inicio en la frecuencia del total de eventos convulsivos por 24 horas en la semana 24 tanto en el período central como en el de extensión
Periodo de tiempo: Línea base (período central) hasta la semana 24 (período central), línea base (período de extensión, semana 24 posterior a la línea base central) a semana 24 (período de extensión, semana 48 posterior a la línea base central)
La frecuencia de convulsiones por 24 horas se definió como el número de convulsiones en el electroencefalograma (EEG) dividido por el número de horas en el EEG, multiplicado por 24. La frecuencia de las convulsiones se evaluó mediante un video-EEG de 24 horas. La frecuencia de las convulsiones figuraba como faltante si la duración real del registro del EEG era < 18 horas.
Línea base (período central) hasta la semana 24 (período central), línea base (período de extensión, semana 24 posterior a la línea base central) a semana 24 (período de extensión, semana 48 posterior a la línea base central)
Tiempo para la progresión de SEGA
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
El tiempo hasta la progresión SEGA se definió como el tiempo entre la aleatorización y el tiempo hasta la primera progresión SEGA. La progresión de SEGA se definió como uno o más de los siguientes criterios: 1. aumento desde el punto más bajo de ≥ 25 % en el volumen de SEGA a un valor mayor que el volumen de SEGA inicial (donde el volumen de SEGA es la suma de los volúmenes de todas las lesiones de SEGA objetivo identificadas al inicio, y el nadir es el volumen SEGA más bajo obtenido para el participante previamente en el ensayo), 2. empeoramiento inequívoco de las lesiones SEGA no diana, 3. aparición de una nueva lesión SEGA ≥ 1,0 cm en el diámetro más largo, 4. nuevo o empeoramiento hidrocefalia El TTSP mediano basado en la revisión radiológica central no se alcanzó en ningún brazo de tratamiento; Solo se observaron 6 eventos de progresiones SEGA en el grupo de placebo del período central.
Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Tiempo para la respuesta de SEGA
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Se evaluó el tiempo de respuesta SEGA de los participantes, definido como una reducción del 50 % desde el valor inicial en el volumen SEGA (donde el volumen SEGA era la suma de los volúmenes de todas las lesiones objetivo SEGA identificadas al inicio y confirmadas con una segunda exploración realizada aproximadamente 12 semanas después) , sin empeoramiento inequívoco de las lesiones SEGA no diana, sin lesiones SEGA nuevas (≥ 1 cm en el diámetro más largo) y sin hidrocefalia nueva o que empeora. Se utilizó resonancia magnética cerebral multifase para identificar lesiones SEGA. La tasa de respuesta SEGA se definió como el porcentaje de participantes cuyo mejor estado general fue la respuesta SEGA según lo determinado por Independent Central Radiology Review. Se utilizó la estimación de Kaplan-Meier para determinar el tiempo de respuesta de SEGA.
Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Duración de la respuesta de SEGA
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
La duración de la respuesta de SEGA se definió como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta de SEGA documentada hasta la fecha de la primera progresión de SEGA documentada. La duración de la respuesta de SEGA se evaluó solo para los participantes que lograron una respuesta de SEGA. Se censuró el tiempo hasta la progresión de SEGA si no se observaba progresión de SEGA antes del primero que ocurría fuera de (i) la fecha de corte del análisis (ii) la fecha en que se inicia la medicación anti-SEGA sistémica, (iii) la fecha de un SEGA -cirugía relacionada o (iv) la fecha de la muerte. Dado que no se observó ningún caso de progresión de SEGA en el estudio central que resultó en una duración censurada de la respuesta de SEGA. Solo 5 respondedores de SEGA experimentaron una progresión de SEGA en el período de extensión.
Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Hora de empeoramiento de SEGA
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
El tiempo hasta el empeoramiento de SEGA se definió como el tiempo desde el inicio de everolimus hasta la fecha del primer empeoramiento de SEGA. El empeoramiento de SEGA se definió como; aumento desde el nadir de ≥ 25 % en el volumen SEGA o empeoramiento inequívoco de lesiones SEGA no diana, o aparición de nueva lesión SEGA ≥ 1,0 cm en el diámetro más largo, o hidrocefalia nueva o que empeora. El valor mediano no se alcanzó en ninguno de los brazos de tratamiento del período central ya que se observó un empeoramiento de SEGA en menos participantes (everolimus - 7 y placebo - 8).
Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Porcentaje de participantes con lesiones cutáneas evaluados mediante la puntuación general de la evaluación global del médico
Periodo de tiempo: Fin del período básico (semana 48) y fin del período de extensión (hasta 4 años)
Las lesiones cutáneas incluyeron máculas hipomelanóticas, parche de shagreen, fibromas periungueales o subungueales, angiofibromas faciales y/o placas en la frente. La respuesta se evaluó utilizando la Evaluación global del estado clínico (PGA) del médico en una escala de 7 puntos: Grado 0 = respuesta clínica completa, indica ausencia de enfermedad, Grado 1, 2 y 3 = respuesta parcial, indica mejoras de ≥ 50 % pero < 100 %, Grado 4, 5 = enfermedad estable, indicó algunas o ninguna mejora del 25 % - < 50 % y 6 = enfermedad progresiva, indicó peor que en la evaluación inicial en > 25 %. La tasa de respuesta se determinó para los participantes con ≥ 1 lesión cutánea al inicio, definida como el porcentaje de participantes con estado general como respuesta clínica completa o respuesta parcial.
Fin del período básico (semana 48) y fin del período de extensión (hasta 4 años)
Duración de la respuesta de las lesiones cutáneas en los participantes tratados con everolimus
Periodo de tiempo: Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
La duración de la respuesta de la lesión cutánea se definió como el tiempo desde la primera respuesta de la lesión cutánea hasta la progresión de la primera lesión cutánea, definida como un empeoramiento de la lesión en > 25 % o más desde el inicio.
Línea de base hasta la semana 48 (final del período central) y final del período de extensión (hasta 4 años)
Concentración sanguínea de everolimus (C2h) 2 horas después de la dosis
Periodo de tiempo: 2 horas después de la dosis en la semana 6, la semana 24, la semana 48, la semana 96, la semana 144 y la semana 240
Se evaluó la concentración de everolimus en la sangre de los participantes 2 horas después de la administración de la dosis el mismo día, si el participante no vomitó entre la dosis anterior y la recolección de la muestra de sangre. Para la evaluación se utilizó el método de cromatografía líquida en tándem-espectrometría de masas. Los valores de C2h se clasificaron como < 20 ng/mL, 20-50 ng/mL y > 50 ng/mL, las concentraciones por debajo del límite inferior de cuantificación se ingresaron como 0 ng/mL.
2 horas después de la dosis en la semana 6, la semana 24, la semana 48, la semana 96, la semana 144 y la semana 240
Concentraciones mínimas de everolimus (Cmin) a las 24 horas después de la última dosis
Periodo de tiempo: 24 horas después de la dosis en la semana 6, la semana 24, la semana 48, la semana 72, la semana 96, la semana 144 y la semana 240
Se evaluó la concentración mínima de everolimus (Cmin) de los participantes en un punto temporal de 24 horas después de la administración de la dosis anterior, en un estado estable después de 5 días de dosificación constante, si el participante no vomitó dentro de las 4 horas posteriores a la dosis anterior. Para la evaluación se utilizó el método de cromatografía líquida en tándem-espectrometría de masas. Los valores de Cmin se clasificaron como <5 ng/mL, 5-10 ng/mL y >10 ng/mL, las concentraciones por debajo del límite inferior de cuantificación se ingresaron como 0 ng/mL.
24 horas después de la dosis en la semana 6, la semana 24, la semana 48, la semana 72, la semana 96, la semana 144 y la semana 240
Porcentaje de participantes con insuficiencia renal durante el período central
Periodo de tiempo: Día 1 hasta 28 días después del final del tratamiento (período central)
La función renal se evaluó utilizando la tasa de filtración glomerular (TFG) basada en la medida de la edad; Fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD) para participantes de 18 años o más, definida como GFR igual a 32788*(creatinina sérica (micromol/L)^-1,154)*(edad^-0,203 )*(0,742, si es mujer)*(1,210, si es negra), y fórmula de Schwartz para participantes menores de 18 años definida como FG igual a 0,41*talla (cm)/creatinina sérica (mg/dL). Participantes con insuficiencia renal grave definida como TFG < 30 ml/min/1,73 m^2 y participantes con creatinina sérica de grado 3/4 según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE).
Día 1 hasta 28 días después del final del tratamiento (período central)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Investigadores

  • Director de estudio: Novartis Pharmaceuticlas, Novartis Pharmaceuticals

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de agosto de 2009

Finalización primaria (Actual)

1 de marzo de 2011

Finalización del estudio (Actual)

1 de octubre de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de noviembre de 2008

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de noviembre de 2008

Publicado por primera vez (Estimar)

13 de noviembre de 2008

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

3 de febrero de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

4 de enero de 2016

Última verificación

1 de enero de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CRAD001M2301
  • 2007-006997-27 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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