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Eficácia e Segurança do Everolimo (RAD001) em Pacientes de Todas as Idades com Astrocitoma Subependimário de Células Gigantes Associado ao Complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (EXIST-1) (EXIST-1)

4 de janeiro de 2016 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de everolimus no tratamento de pacientes com astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGA) associados ao complexo da esclerose tuberosa (TSC)

Este estudo avaliou a eficácia e a segurança do Everolimus no tratamento de pacientes com Astrocitomas Subependimários de Células Gigantes associados ao Complexo da Esclerose Tuberosa.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

117

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Berlin, Alemanha, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Alemanha, 69120
        • Novartis Investigative Site
  • Austrália
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Austrália, 2130
        • Novartis Investigative Site
  • Bélgica
      • Brussel, Bélgica, 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
      • Quebec, Canadá, H3T IC5
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
        • Barrow Tuberous Sclerosis Center
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • University of California at Los Angeles
      • Oakland, California, Estados Unidos, 94609-1809
        • Children's Hospital Oakland Hematology/Oncology Dept
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637-1470
        • University of Chicago Comer Children's Hospital
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Children's Hospital Boston SC-1
    • Minnesota
      • St. Paul, Minnesota, Estados Unidos, 55102-2383
        • Minnesota Epilepsy Group - PA
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Children's Hosp
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75219
        • Texas Scottish Rite Hospital for Children
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
        • Children's Regional Outpatients Center SC
  • Federação Russa
      • Moscow, Federação Russa, 127412
        • Novartis Investigative Site
  • Holanda
      • Utrecht, Holanda, 3584CX
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
      • Roma, Itália, 00137
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Itália, 16147
        • Novartis Investigative Site
  • Polônia
      • Warszawa, Polônia, 04-730
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • Bristol, Reino Unido, BS1 3NU
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Todas as idades
  • Diagnóstico definitivo de Esclerose Tuberosa de acordo com os critérios modificados de Gomez
  • Pelo menos um Astrocitoma Subependimário de Células Gigantes de pelo menos 1 cm de diâmetro
  • Evidência de piora da SEGA em comparação com exames de ressonância magnética anteriores
  • Mulheres com potencial para engravidar devem usar controle de natalidade
  • Consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

  • A cirurgia relacionada à SEGA provavelmente será necessária na opinião do investigador
  • Ataque cardíaco recente, dor no peito relacionada com o coração ou acidente vascular cerebral
  • Função pulmonar gravemente prejudicada
  • Disfunção hepática grave
  • Disfunção renal grave
  • Gravidez ou amamentação
  • Infecção atual
  • História do transplante de órgãos
  • Cirurgia dentro de dois meses antes da inscrição no estudo
  • Terapia prévia com um medicamento da mesma classe do Everolimus
  • Colesterol alto descontrolado
  • diabetes descontrolada
  • HIV
  • Pacientes com implantes metálicos, portanto, proibindo avaliações de ressonância magnética

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Everolimo
O everolimo foi administrado por via oral em uma dose inicial de 4,5 mg/m^2 diariamente e subsequentemente titulado para atingir a concentração sanguínea total de 5 a 15 ng/mL. Os ajustes de dose foram permitidos com base na segurança e nas concentrações sanguíneas mínimas.
Medicamento: Everolimo
Everolimus foi formulado como comprimidos de 1,0 mg e foi embalado em blister sob folha de alumínio em unidades de 10 comprimidos.
Outros nomes:
  • RAD001
Comparador de Placebo: Placebo
Placebo correspondente administrado por via oral.
Medicamento: Placebo
O placebo foi fornecido como um comprimido correspondente e foi embalado em blister sob papel alumínio em unidades de 10.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de participantes com a melhor resposta geral aos astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGA)
Prazo: Fim do período principal (Semana 48) e fim do período de extensão (até 4 anos)
Os participantes foram avaliados quanto à resposta SEGA, definida como redução de 50% da linha de base no volume SEGA (onde o volume SEGA foi a soma dos volumes de todas as lesões SEGA alvo identificadas na linha de base e confirmada com uma segunda varredura realizada aproximadamente 12 semanas depois), não piora inequívoca de lesões SEGA não-alvo, sem novas lesões SEGA (≥ 1 cm no maior diâmetro) e sem hidrocefalia nova ou piora. MRI cerebral multifásica foi utilizada para identificar lesões SEGA. A taxa de resposta SEGA foi definida como a porcentagem de participantes cujo melhor status geral foi a resposta SEGA, conforme determinado pela Independent Central Radiology Review. A estimativa de Kaplan-Meier foi usada para determinar o tempo de resposta SEGA.
Fim do período principal (Semana 48) e fim do período de extensão (até 4 anos)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração da linha de base na frequência do total de eventos convulsivos por 24 horas na semana 24 no período principal e de extensão
Prazo: Linha de base (período principal) até a semana 24 (período principal), linha de base (período de extensão, linha de base pós-núcleo da semana 24) até a semana 24 (período de extensão, linha de base pós-núcleo da semana 48)
A frequência de crises por 24 horas foi definida como o número de crises no eletroencefalograma (EEG) dividido pelo número de horas no EEG, multiplicado por 24. A frequência das crises foi avaliada usando um vídeo-EEG de 24 horas. A frequência das crises foi listada como ausente se a duração real do registro do EEG fosse < 18 horas.
Linha de base (período principal) até a semana 24 (período principal), linha de base (período de extensão, linha de base pós-núcleo da semana 24) até a semana 24 (período de extensão, linha de base pós-núcleo da semana 48)
Hora de progredir na SEGA
Prazo: Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
O tempo até a progressão SEGA foi definido como o tempo entre a randomização até o tempo até a primeira progressão SEGA. A progressão SEGA foi definida como um ou mais dos seguintes critérios: 1. aumento do nadir de ≥ 25% no volume SEGA para um valor maior que o volume SEGA basal (onde o volume SEGA é a soma dos volumes de todas as lesões SEGA alvo identificadas na linha de base, e nadir é o menor volume SEGA obtido para o participante anteriormente no estudo), 2. piora inequívoca de lesões SEGA não-alvo, 3. aparecimento de nova lesão SEGA ≥ 1,0 cm no diâmetro mais longo, 4. nova ou piora hidrocefalia. O TTSP mediano com base na revisão radiológica central não foi alcançado em nenhum braço de tratamento; Apenas 6 eventos de progressões SEGA foram observados no grupo placebo do período central.
Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Tempo para resposta da SEGA
Prazo: Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Os participantes foram avaliados quanto ao tempo de resposta SEGA, definido como redução de 50% da linha de base no volume SEGA (onde o volume SEGA foi a soma dos volumes de todas as lesões SEGA alvo identificadas na linha de base e confirmada com uma segunda varredura realizada aproximadamente 12 semanas depois) , sem piora inequívoca de lesões SEGA não-alvo, sem novas lesões SEGA (≥ 1 cm no maior diâmetro) e sem hidrocefalia nova ou agravada. MRI cerebral multifásica foi utilizada para identificar lesões SEGA. A taxa de resposta SEGA foi definida como a porcentagem de participantes cujo melhor status geral foi a resposta SEGA, conforme determinado pela Independent Central Radiology Review. A estimativa de Kaplan-Meier foi usada para determinar o tempo de resposta SEGA.
Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Duração da resposta da SEGA
Prazo: Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
A duração da resposta SEGA foi definida como o tempo desde a data da primeira resposta SEGA documentada até a data da primeira progressão SEGA documentada. A duração da resposta SEGA foi avaliada apenas para os participantes que obtiveram uma resposta SEGA. O tempo para a progressão da SEGA foi censurado se a progressão da SEGA não fosse observada antes da primeira ocorrência fora de (i) data limite da análise (ii) a data em que a medicação anti-SEGA sistêmica é iniciada, (iii) a data de um SEGA cirurgia relacionada ou (iv) a data da morte. Desde então, nenhum caso de progressão SEGA foi observado no estudo principal que resultou em duração censurada da resposta SEGA. Apenas 5 respondedores SEGA experimentaram uma progressão SEGA no período de extensão.
Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Hora de SEGA piorar
Prazo: Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
O tempo até a piora da SEGA foi definido como o tempo desde o início do everolimo até a data da primeira piora da SEGA. A piora da SEGA foi definida como; aumento do nadir de ≥ 25% no volume SEGA ou piora inequívoca de lesões SEGA não-alvo, ou aparecimento de nova lesão SEGA ≥ 1,0 cm no diâmetro mais longo, ou hidrocefalia nova ou piora. O valor mediano não foi alcançado em nenhum dos braços de tratamento do período central, pois a piora da SEGA foi observada em menos participantes (everolimus - 7 e placebo - 8).
Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Porcentagem de participantes com lesões cutâneas avaliadas usando a pontuação geral da avaliação global do médico
Prazo: Fim do período principal (Semana 48) e fim do período de extensão (até 4 anos)
As lesões cutâneas incluíam máculas hipomelanóticas, manchas shagreen, fibromas periungueais ou subungueais, angiofibromas faciais e/ou placas frontais. A resposta foi avaliada usando a Avaliação Global da Condição Clínica (PGA) do médico em uma escala de 7 pontos: Grau 0 = resposta clínica completa, indica ausência de doença, Grau 1, 2 e 3 = resposta parcial, indica melhorias de ≥ 50% mas < 100%, Grau 4, 5 = doença estável, indicou alguma ou nenhuma melhora de 25% - < 50% e 6 = doença progressiva, indicou pior do que na avaliação inicial em > 25%. A taxa de resposta foi determinada para participantes com ≥ 1 lesão de pele no início do estudo, definida como a porcentagem de participantes com estado geral como resposta clínica completa ou resposta parcial.
Fim do período principal (Semana 48) e fim do período de extensão (até 4 anos)
Duração da Resposta à Lesão Cutânea em Participantes Tratados com Everolimus
Prazo: Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
A duração da resposta da lesão cutânea foi definida como o tempo desde a primeira resposta da lesão cutânea até a progressão da primeira lesão cutânea, definida como piora da lesão > 25% ou mais desde o início.
Linha de base até a semana 48 (final do período principal) e final do período de extensão (até 4 anos)
Concentração sanguínea de Everolimus (C2h) 2 horas após a dose
Prazo: 2 horas após a dose na Semana 6, Semana 24, Semana 48, Semana 96, Semana 144 e Semana 240
Os participantes foram avaliados quanto à concentração sanguínea de everolimus em 2 horas após a administração da dose no mesmo dia, se o participante não vomitasse entre a dose anterior e a coleta de amostra de sangue. O método tandem de cromatografia líquida-espectrometria de massa foi usado para avaliação. Os valores de C2h foram categorizados como < 20 ng/mL, 20-50 ng/mL e > 50 ng/mL, as concentrações abaixo do limite inferior de quantificação foram inseridas como 0 ng/mL.
2 horas após a dose na Semana 6, Semana 24, Semana 48, Semana 96, Semana 144 e Semana 240
Concentrações mínimas de Everolimus (Cmin) 24 horas após a última dose
Prazo: 24 horas após a dose na Semana 6, Semana 24, Semana 48, Semana 72, Semana 96, Semana 144 e Semana 240
Os participantes foram avaliados quanto à concentração mínima de everolimus (Cmin) em 24 horas após a administração da dose anterior, em um estado estacionário após 5 dias de dosagem consistente, se o participante não vomitasse dentro de 4 horas após a dose anterior. O método tandem de cromatografia líquida-espectrometria de massa foi usado para avaliação. Os valores Cmin foram categorizados como <5 ng/mL, 5-10 ng/mL e >10 ng/mL, as concentrações abaixo do limite inferior de quantificação foram inseridas como 0 ng/mL.
24 horas após a dose na Semana 6, Semana 24, Semana 48, Semana 72, Semana 96, Semana 144 e Semana 240
Porcentagem de participantes com insuficiência renal durante o período principal
Prazo: Dia 1 até 28 dias após o término do tratamento (período principal)
A função renal foi avaliada pela taxa de filtração glomerular (TFG) com base na medida da idade; Fórmula de modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) para participantes com 18 anos ou mais, definida como TFG igual a 32788*(creatinina sérica (micromol/L)^-1,154)*(idade^-0,203 )*(0,742, se mulher)*(1,210, se negra) e fórmula de Schwartz para participantes menores de 18 anos definida como TFG igual a 0,41*altura (cm)/creatinina sérica (mg/dL). Participantes com insuficiência renal grave definida como TFG < 30 mL/min/1,73 m^2 e participantes com creatinina sérica de grau 3/4 do National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
Dia 1 até 28 dias após o término do tratamento (período principal)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Investigadores

  • Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticlas, Novartis Pharmaceuticals

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de agosto de 2009

Conclusão Primária (Real)

1 de março de 2011

Conclusão do estudo (Real)

1 de outubro de 2014

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de novembro de 2008

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de novembro de 2008

Primeira postagem (Estimativa)

13 de novembro de 2008

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

3 de fevereiro de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

4 de janeiro de 2016

Última verificação

1 de janeiro de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CRAD001M2301
  • 2007-006997-27 (Número EudraCT)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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