Une étude de phase I pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de GSK2118436 chez des sujets atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit fourni.
• 18 ans ou plus. Les sujets inscrits dans la cohorte midazolam doivent être âgés de moins de 65 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur solide qui ne répond pas aux traitements standards ou pour laquelle il n'existe aucun traitement approuvé ou curatif. Les sujets doivent avoir des tumeurs positives pour le mutant BRAF.
• Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole. Le critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Un sujet féminin est éligible pour participer s'il est en âge de procréer ou ménopausé tel que défini dans le protocole. Une femme en âge de procréer peut participer si elle accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole.
• Fonctionnement adéquat du système organique tel que défini dans le protocole.
• Partie 2/Cohortes A, B et C : Doit avoir une maladie radiologiquement et/ou cliniquement documentée avec au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST.
• Partie 2/Cohorte C uniquement : Doit avoir un mélanome BRAF positif avec la mutation V600E.

Critère d'exclusion:

• Recevant actuellement une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, hormonothérapie, chirurgie et/ou embolisation tumorale).
• Utilisation d'un médicament anticancéreux expérimental dans les 28 jours précédant la première dose de GSK2118436.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que défini dans le protocole ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant le traitement avec GSK2118436.
• Utilisation actuelle de la warfarine thérapeutique.
• Toute chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose. Radiothérapie limitée dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Schémas de chimiothérapie avec toxicité retardée dans les quatre semaines précédant la première dose (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C antérieure). Régimes de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée dans les 2 semaines précédant la première dose.
• Toxicité non résolue supérieure aux Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 3.0 Grade 1 d'un traitement anticancéreux précédent, sauf l'alopécie, sauf accord d'un moniteur médical GSK et de l'investigateur.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Une histoire d'infection à VIH connue.
• Malignité primitive du système nerveux central.
• Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière. Les sujets précédemment traités pour ces conditions qui sont asymptomatiques et sans corticostéroïdes pendant au moins deux semaines sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables depuis au moins 3 mois avec vérification par imagerie (IRM cérébrale réalisée au dépistage). Les sujets ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED). Dans la partie 2 de l'étude, les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées qui ne sont pas stables depuis 3 mois peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical GSK. Ces sujets peuvent être sous corticothérapie à dose stable.
• Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant la visite de dépistage.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
• Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole.
• Intervalle QTc supérieur ou égal à 480 ms.
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent dans les 24 semaines précédant la première dose.
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
• Morphologie valvulaire cardiaque anormale (les sujets présentant des anomalies minimes peuvent être inscrits à l'étude avec l'approbation du moniteur médical GSK).
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou aux excipients tels que décrits dans le protocole (à ce jour, il n'existe aucun médicament connu approuvé par la FDA chimiquement lié au GSK2118436).
• Femelle gestante ou allaitante.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD).
• Patients positifs pour le VPH. L'entrée dans l'étude n'est autorisée qu'à la discrétion du sujet et de l'investigateur après consentement éclairé concernant la discussion sur le risque d'infection à papillomavirus. S'ils sont inscrits, ces sujets doivent utiliser des préservatifs pour l'activité sexuelle, indépendamment de l'utilisation d'autres mesures contraceptives et du statut de procréation.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK sauf si approuvé par le moniteur médical de GSK.