En fas I-studie för att undersöka säkerheten, farmakokinetiken och farmakodynamiken hos GSK2118436 hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke lämnas.
• 18 år eller äldre. Försökspersoner som är inskrivna i midazolamkohorten måste vara yngre än 65 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en solid tumör som inte svarar på standardterapier eller för vilken det inte finns någon godkänd eller botande behandling. Försökspersoner måste ha BRAF-mutantpositiva tumörer.
• Prestationsstatuspoäng på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kan svälja och behålla oral medicin.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet. Kriteriet ska följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 16 veckor efter den sista dosen av studiemedicin.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är i icke-fertil ålder eller postmenopausal enligt definitionen i protokollet. En kvinna i fertil ålder kan delta om hon går med på att använda någon av preventivmetoderna som anges i protokollet.
• Adekvat organsystemfunktion enligt definitionen i protokollet.
• Del 2/Kohorter A, B och C: Måste ha radiologiskt och/eller kliniskt dokumenterad sjukdom med minst en mätbar lesion enligt RECIST-kriterier.
• Endast del 2/Kohort C: Måste ha BRAF-positivt melanom med V600E-mutationen.

Exklusions kriterier:

• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi och/eller tumörembolisering).
• Användning av ett prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar före den första dosen av GSK2118436.
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel enligt definitionen i protokollet eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med GSK2118436.
• Nuvarande användning av terapeutiskt warfarin.
• Alla större operationer, strålbehandling eller immunterapi inom 4 veckor före första dosen. Begränsad strålbehandling inom 2 veckor före första dosen.
• Kemoterapiregimer med fördröjd toxicitet inom fyra veckor före första dosen (6 veckor för tidigare nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapiregimer ges kontinuerligt eller veckovis med begränsad potential för fördröjd toxicitet inom 2 veckor före första dosen.
• Olöst toxicitet större än National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 Grad 1 från tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci såvida inte en GSK Medical Monitor och utredaren godkänner det.
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• En historia av känd HIV-infektion.
• Primär malignitet i centrala nervsystemet.
• Symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Patienter som tidigare behandlats för dessa tillstånd och som är asymtomatiska och utan kortikosteroider i minst två veckor är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i minst 3 månader med verifiering genom bildbehandling (hjärn-MR avslutad vid screening). Försökspersoner får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika (EIAED). I del 2 av studien kan försökspersoner med asymtomatiska, obehandlade hjärnmetastaser som inte har varit stabila på 3 månader inkluderas med godkännande av GSK:s medicinska monitor. Dessa patienter kan vara på en stabil dos av kortikosteroider.
• Historik av alkohol- eller drogmissbruk inom 6 månader före skärmbesöket.
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
• Samtidigt villkor som enligt utredarens mening skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
• QTc-intervall större än eller lika med 480 msek.
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 24 veckor före den första dosen.
• Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Onormal hjärtklaffmorfologi (försökspersoner med minimala avvikelser kan registreras på studie med godkännande från GSK medicinsk monitor).
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen enligt beskrivningen i protokollet (till dags dato finns det inga kända FDA-godkända läkemedel som är kemiskt relaterade till GSK2118436).
• Dräktig eller ammande hona.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Försökspersoner med känd glukos 6 fosfatdehydrogenas (G6PD) brist.
• Patienter positiva för HPV. Inträde i studien tillåts endast efter bedömning av försöksperson och utredare efter informerat samtycke angående diskussion om risken för papillomavirusinfektion. Om de är inskrivna måste dessa försökspersoner använda kondom för sexuell aktivitet, oavsett användning av andra preventivmedel och fertil status.
• Tidigare behandling med en BRAF- eller MEK-hämmare om det inte godkänts av GSK:s medicinska monitor.