Et fase I-studie for at undersøge sikkerheden, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​GSK2118436 hos forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Der er givet skriftligt informeret samtykke.
• 18 år eller ældre. Forsøgspersoner indskrevet i midazolam-kohorten skal være yngre end 65 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en solid tumor, der ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling. Forsøgspersoner skal have BRAF mutant positive tumorer.
• Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen. Kriteriet skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin til 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder eller er postmenopausal som defineret i protokollen. En kvinde i den fødedygtige alder kan deltage, hvis hun accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i protokollen.
• Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret i protokollen.
• Del 2/Kohorter A, B og C: Skal have radiologisk og/eller klinisk dokumenteret sygdom med mindst én målbar læsion som defineret af RECIST-kriterier.
• Kun del 2/Kohorte C: Skal have BRAF-positivt melanom med V600E-mutationen.

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi og/eller tumorembolisering).
• Brug af et forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage forud for den første dosis af GSK2118436.
• Nuværende brug af en forbudt medicin som defineret i protokollen eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med GSK2118436.
• Nuværende brug af terapeutisk warfarin.
• Enhver større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for 4 uger før første dosis. Begrænset strålebehandling inden for 2 uger før første dosis.
• Kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for fire uger før første dosis (6 uger for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for 2 uger før første dosis.
• Uafklaret toksicitet større end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 Grad 1 fra tidligere anti-cancer-terapi undtagen alopeci, medmindre det er godkendt af en GSK Medical Monitor og investigator.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• En historie med kendt HIV-infektion.
• Primær malignitet i centralnervesystemet.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som er asymptomatiske og uden kortikosteroider i mindst to uger, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i mindst 3 måneder med verifikation ved billeddiagnostik (hjerne-MR afsluttet ved screening). Forsøgspersoner må ikke modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er). I del 2 af undersøgelsen kan forsøgspersoner med asymptomatiske, ubehandlede hjernemetastaser, der ikke har været stabile i 3 måneder, blive optaget med godkendelse af GSK lægemonitor. Disse forsøgspersoner kan være på en stabil dosis af kortikosteroider.
• Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder før skærmbesøget.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
• Samtidig betingelse, der efter efterforskerens mening ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
• QTc-interval større end eller lig med 480 msek.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 24 uger før den første dosis.
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Unormal hjerteklapmorfologi (personer med minimale abnormiteter kan optages på undersøgelse med godkendelse fra GSK medicinsk monitor).
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer som beskrevet i protokollen (til dato er der ingen kendte FDA-godkendte lægemidler, der er kemisk relateret til GSK2118436).
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Personer med kendt glucose 6 fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel.
• Patienter positive for HPV. Deltagelse i undersøgelsen er kun tilladt efter forsøgspersonens og efterforskerens skøn efter informeret samtykke vedrørende diskussion af risikoen for papillomavirusinfektion. Hvis de er tilmeldt, skal disse forsøgspersoner bruge kondom til seksuel aktivitet, uanset brugen af ​​andre præventionsmidler og den fødedygtige status.
• Forudgående behandling med en BRAF- eller MEK-hæmmer, medmindre den er godkendt af GSK-medicinsk monitor.