Badanie I fazy mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki GSK2118436 u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczona pisemna świadoma zgoda.
• 18 lat lub więcej. Pacjenci włączeni do kohorty otrzymującej midazolam muszą mieć mniej niż 65 lat.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie guza litego, który nie reaguje na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii. Pacjenci muszą mieć nowotwory z mutacją BRAF.
• Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole. Kryterium należy przestrzegać od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
• Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę lub jest po menopauzie, jak określono w protokole. Kobieta w wieku rozrodczym może wziąć udział, jeśli wyrazi zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w protokole.
• Odpowiednia funkcja układu narządów zgodnie z protokołem.
• Część 2/Kohorty A, B i C: Muszą mieć udokumentowaną radiologicznie i/lub klinicznie chorobę z co najmniej jedną mierzalną zmianą, zgodnie z kryteriami RECIST.
• Część 2/tylko kohorta C: musi mieć czerniaka BRAF dodatniego z mutacją V600E.

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie przechodzi terapię przeciwnowotworową (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, hormonoterapia, operacja i/lub embolizacja guza).
• Stosowanie eksperymentalnego leku przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki GSK2118436.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku zgodnie z definicją w protokole lub wymaga któregokolwiek z tych leków podczas leczenia GSK2118436.
• Obecne zastosowanie terapeutycznej warfaryny.
• Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki. Ograniczona radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
• Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu czterech tygodni przed pierwszą dawką (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika lub mitomycyny C). Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Nierozwiązana toksyczność większa niż Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute Common Terminology Criteria, wersja 3.0 Stopień 1 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, chyba że zostało to uzgodnione przez monitora medycznego GSK i badacza.
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Historia znanego zakażenia wirusem HIV.
• Pierwotny nowotwór ośrodkowego układu nerwowego.
• Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. Dozwolone są osoby wcześniej leczone z powodu tych stanów, które są bezobjawowe i nie przyjmowały kortykosteroidów przez co najmniej dwa tygodnie. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 3 miesiące z weryfikacją za pomocą obrazowania (MRI mózgu wykonane podczas badania przesiewowego). Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED). W Części 2 badania osoby z bezobjawowymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu, które nie były stabilne przez 3 miesiące, mogą zostać włączone za zgodą monitora medycznego GSK. Osoby te mogą przyjmować stałą dawkę kortykosteroidów.
• Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
• Warunek współistniejący, który zdaniem badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu.
• Odstęp QTc większy lub równy 480 ms.
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 24 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (pacjenci z minimalnymi nieprawidłowościami mogą zostać włączeni do badania za zgodą monitora medycznego GSK).
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancje pomocnicze opisane w protokole (do tej pory nie są znane leki zatwierdzone przez FDA chemicznie podobne do GSK2118436).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.
• Osoby ze znanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem HPV. Wejście na badanie dozwolone tylko według uznania badanego i badacza po świadomej zgodzie dotyczącej dyskusji na temat ryzyka zakażenia wirusem brodawczaka. W przypadku zapisania się osoby te muszą używać prezerwatyw podczas czynności seksualnych, niezależnie od stosowania innych środków antykoncepcyjnych i statusu rozrodczego.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF lub MEK, chyba że zostało to zatwierdzone przez monitora medycznego GSK.