Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2118436 bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Es liegt eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
• 18 Jahre oder älter. Probanden, die in die Midazolam-Kohorte aufgenommen werden, müssen jünger als 65 Jahre sein.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt. Die Probanden müssen BRAF-Mutanten-positive Tumoren haben.
• Leistungsstatuswert von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Männliche Probanden müssen einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Das Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eingehalten werden.
• Eine weibliche Versuchsperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist oder sich gemäß der Definition im Protokoll in der Postmenopause befindet. Eine Frau im gebärfähigen Alter kann teilnehmen, wenn sie einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmt.
• Angemessene Funktion des Organsystems gemäß Definition im Protokoll.
• Teil 2/Kohorten A, B und C: Muss eine radiologisch und/oder klinisch dokumentierte Erkrankung mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST-Kriterien haben.
• Nur Teil 2/Kohorte C: Muss ein BRAF-positives Melanom mit der V600E-Mutation haben.

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten derzeit eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Operation und/oder Tumorembolisierung).
• Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis GSK2118436.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments gemäß Definition im Protokoll oder erfordert eines dieser Medikamente während der Behandlung mit GSK2118436.
• Aktueller Einsatz von therapeutischem Warfarin.
• Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Begrenzte Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-C-Dosis). Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapien mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Ungelöste Toxizität größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 3.0 Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie, sofern nicht zwischen einem GSK Medical Monitor und dem Prüfer vereinbart.
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt.
• Eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte.
• Primäre bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems.
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Zugelassen sind Probanden, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden, asymptomatisch sind und seit mindestens zwei Wochen keine Kortikosteroide mehr einnehmen. Hirnmetastasen müssen mindestens 3 Monate lang stabil sein und durch bildgebende Verfahren verifiziert werden (Gehirn-MRT beim Screening abgeschlossen). Den Probanden ist es nicht gestattet, enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) zu erhalten. In Teil 2 der Studie können Probanden mit asymptomatischen, unbehandelten Hirnmetastasen, die seit 3 ​​Monaten nicht stabil sind, mit Genehmigung des medizinischen GSK-Monitors aufgenommen werden. Diese Probanden können eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten.
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• QTc-Intervall größer oder gleich 480 ms.
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis.
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Abnormale Herzklappenmorphologie (Probanden mit minimalen Anomalien können mit Genehmigung des medizinischen Monitors von GSK in die Studie aufgenommen werden).
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament oder den im Protokoll beschriebenen Hilfsstoffen verwandt sind (bislang sind keine von der FDA zugelassenen Arzneimittel bekannt, die chemisch mit GSK2118436 verwandt sind).
• Schwangere oder stillende Frau.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Personen mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
• Patienten, die positiv auf HPV sind. Der Eintritt in die Studie ist nur nach Ermessen des Probanden und des Prüfarztes nach Einverständniserklärung bezüglich der Diskussion des Risikos einer Papillomavirus-Infektion gestattet. Wenn sie eingeschrieben sind, müssen diese Probanden bei sexuellen Aktivitäten Kondome verwenden, unabhängig von der Anwendung anderer Verhütungsmaßnahmen und dem Geburtsstatus.
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor, sofern nicht vom medizinischen Monitor von GSK genehmigt.