Исследование фазы I по изучению безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики GSK2118436 у субъектов с солидными опухолями

Критерии включения:

• Дано письменное информированное согласие.
• 18 лет и старше. Субъекты, включенные в когорту мидазолама, должны быть моложе 65 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая не отвечает на стандартные методы лечения или для которой не существует одобренной или излечивающей терапии. Субъекты должны иметь мутантно-положительные опухоли BRAF.
• Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе. Критерий должен соблюдаться с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала или находится в постменопаузе, как определено в протоколе. Женщина детородного возраста может участвовать, если она согласна использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе.
• Адекватная функция системы органов, как определено в протоколе.
• Часть 2/Группы A, B и C: Должны иметь рентгенологически и/или клинически подтвержденное заболевание с по крайней мере одним измеримым поражением, как определено критериями RECIST.
• Только часть 2/группа C: Должна быть меланома с положительной реакцией на BRAF с мутацией V600E.

Критерий исключения:

• В настоящее время получает лечение рака (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия, гормональная терапия, хирургическое вмешательство и/или эмболизация опухоли).
• Использование исследуемого противоракового препарата в течение 28 дней до первой дозы GSK2118436.
• Текущее использование запрещенного лекарства, как определено в протоколе, или требуется любое из этих лекарств во время лечения с помощью GSK2118436.
• Текущее использование терапевтического варфарина.
• Любая серьезная операция, лучевая терапия или иммунотерапия в течение 4 недель до первой дозы. Ограниченная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы.
• Схемы химиотерапии с отсроченной токсичностью в течение четырех недель до первой дозы (6 недель для предшествующей нитромочевины или митомицина С). Схемы химиотерапии, применяемые непрерывно или еженедельно, с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности в течение 2 недель до первой дозы.
• Неразрешенная токсичность выше, чем в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 3.0, степень 1, в результате предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, если это не согласовано с медицинским монитором GSK и исследователем.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• История известной ВИЧ-инфекции.
• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы.
• Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Субъекты, ранее лечившиеся от этих состояний, которые протекают бессимптомно и не принимают кортикостероиды в течение как минимум двух недель, допускаются. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение как минимум 3 месяцев с верификацией с помощью визуализации (МРТ головного мозга проводится при скрининге). Субъектам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED). В часть 2 исследования могут быть включены субъекты с бессимптомными, нелечеными метастазами в головной мозг, которые не были стабильными в течение 3 месяцев, с одобрения медицинского монитора GSK. Эти субъекты могут принимать стабильную дозу кортикостероидов.
• История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 6 месяцев до визита на обследование.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
• Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Интервал QTc больше или равен 480 мс.
• История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до первой дозы.
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Аномальная морфология сердечного клапана (субъекты с минимальными аномалиями могут быть включены в исследование с разрешения медицинского наблюдателя GSK).
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия к препаратам, химически связанным с исследуемым препаратом, или вспомогательным веществам, как описано в протоколе (на сегодняшний день нет известных одобренных FDA препаратов, химически связанных с GSK2118436).
• Беременная или кормящая женщина.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Субъекты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).
• Положительные пациенты на ВПЧ. Включение в исследование разрешено только по усмотрению испытуемого и исследователя после информированного согласия на обсуждение риска папилломавирусной инфекции. Если они зачислены, эти субъекты должны использовать презервативы для сексуальной активности, независимо от использования других мер контрацепции и детородного статуса.
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF или MEK, если оно не одобрено медицинским наблюдателем GSK.