Un estudio de fase I para investigar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GSK2118436 en sujetos con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito proporcionado.
• 18 años o más. Los sujetos inscritos en la cohorte de midazolam deben tener menos de 65 años.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia aprobada o curativa. Los sujetos deben tener tumores positivos para mutantes BRAF.
• Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. El criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no tiene capacidad para procrear o es posmenopáusica, tal como se define en el protocolo. Una mujer en edad fértil puede participar si acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo.
• Función adecuada del sistema de órganos como se define en el protocolo.
• Parte 2/Cohortes A, B y C: debe tener una enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente con al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST.
• Parte 2/cohorte C únicamente: debe tener melanoma BRAF positivo con la mutación V600E.

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibiendo terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirugía y/o embolización tumoral).
• Uso de un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK2118436.
• Uso actual de un medicamento prohibido según se define en el protocolo o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con GSK2118436.
• Uso actual de la warfarina terapéutica.
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Radioterapia limitada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis (6 semanas para nitrosourea o mitomicina C anteriores). Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
• Toxicidad no resuelta superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0 Grado 1 de la terapia anticancerígena anterior, excepto la alopecia, a menos que lo acuerden un Monitor Médico de GSK y el investigador.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Antecedentes de infección por VIH conocida.
• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Se permiten sujetos previamente tratados por estas afecciones que estén asintomáticos y sin corticosteroides durante al menos dos semanas. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante al menos 3 meses con verificación mediante imágenes (resonancia magnética cerebral completada en la selección). No se permite que los sujetos reciban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED). En la Parte 2 del estudio, los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas y no tratadas que no han sido estables durante 3 meses pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico de GSK. Estos sujetos pueden estar en una dosis estable de corticosteroides.
• Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Condición concurrente que a juicio del investigador pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Intervalo QTc mayor o igual a 480 mseg.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las 24 semanas anteriores a la primera dosis.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Morfología anormal de la válvula cardíaca (los sujetos con anomalías mínimas pueden ingresar al estudio con la aprobación del monitor médico de GSK).
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes como se describe en el protocolo (hasta la fecha, no se conocen fármacos aprobados por la FDA químicamente relacionados con GSK2118436).
• Hembra gestante o lactante.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Sujetos con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD).
• Pacientes positivas para VPH. Se permite la entrada al estudio solo a discreción del sujeto y del investigador después del consentimiento informado con respecto a la discusión del riesgo de infección por el virus del papiloma. Si están inscritos, estos sujetos deben usar condones para la actividad sexual, independientemente del uso de otras medidas anticonceptivas y el estado reproductivo.
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK a menos que esté aprobado por el monitor médico de GSK.