En fase I-studie for å undersøke sikkerheten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til GSK2118436 hos personer med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke gitt.
• 18 år eller eldre. Forsøkspersoner som er registrert i midazolam-kohorten må være yngre enn 65 år.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en solid svulst som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes noen godkjent eller kurativ behandling for. Forsøkspersonene må ha BRAF mutant positive svulster.
• Ytelsesstatusscore på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.
• Kan svelge og beholde orale medisiner.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen. Kriteriet skal følges fra tidspunktet for første dose studiemedisin til 16 uker etter siste dose studiemedisin.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er i ikke-fertil alder eller postmenopausal som definert i protokollen. En kvinne i fertil alder kan delta hvis hun godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen.
• Tilstrekkelig organsystemfunksjon som definert i protokollen.
• Del 2/Kohorter A, B og C: Må ha radiologisk og/eller klinisk dokumentert sykdom med minst én målbar lesjon som definert av RECIST-kriterier.
• Kun del 2/Kohort C: Må ha BRAF-positivt melanom med V600E-mutasjonen.

Ekskluderingskriterier:

• Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling, kirurgi og/eller tumorembolisering).
• Bruk av et undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 28 dager før den første dosen av GSK2118436.
• Gjeldende bruk av et forbudt medikament som definert i protokollen eller krever noen av disse medikamentene under behandling med GSK2118436.
• Nåværende bruk av terapeutisk warfarin.
• Enhver større operasjon, strålebehandling eller immunterapi innen 4 uker før første dose. Begrenset strålebehandling innen 2 uker før første dose.
• Kjemoterapiregimer med forsinket toksisitet innen fire uker før første dose (6 uker for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kjemoterapiregimer gitt kontinuerlig eller på ukentlig basis med begrenset potensiale for forsinket toksisitet innen 2 uker før første dose.
• Uavklart toksisitet større enn National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 3.0 Grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling unntatt alopeci med mindre en GSK Medical Monitor og etterforskeren samtykker i dette.
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• En historie med kjent HIV-infeksjon.
• Primær malignitet i sentralnervesystemet.
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Pasienter som tidligere er behandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske og som ikke har tatt kortikosteroider i minst to uker er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i minst 3 måneder med verifisering ved bildediagnostikk (hjerne-MR fullført ved screening). Forsøkspersoner har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika (EIAED). I del 2 av studien kan forsøkspersoner med asymptomatiske, ubehandlede hjernemetastaser som ikke har vært stabile på 3 måneder bli registrert med godkjenning av GSK medisinsk monitor. Disse forsøkspersonene kan være på en stabil dose kortikosteroider.
• Historie om alkohol- eller narkotikamisbruk innen 6 måneder før skjermbesøket.
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
• Samtidig vilkår som etter utrederens mening vil sette protokollens etterlevelse i fare.
• QTc-intervall større enn eller lik 480 msek.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 24 uker før første dose.
• Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
• Unormal hjerteklaffmorfologi (emner med minimale abnormiteter kan legges inn på studie med godkjenning fra GSK medisinsk monitor).
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller særegenhet til legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer som beskrevet i protokollen (til dags dato er det ingen kjente FDA-godkjente legemidler kjemisk relatert til GSK2118436).
• Gravid eller ammende kvinne.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Personer med kjent glukose 6 fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel.
• Pasienter positive for HPV. Deltakelse i studien er kun tillatt etter forsøkspersonens og etterforskerens skjønn etter informert samtykke angående diskusjon av risikoen for papillomavirusinfeksjon. Hvis de er påmeldt, må disse forsøkspersonene bruke kondom for seksuell aktivitet, uavhengig av bruk av andre prevensjonstiltak og fruktbar status.
• Tidligere behandling med en BRAF- eller MEK-hemmer med mindre godkjent av GSK medisinsk monitor.