Uno studio di fase I per studiare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK2118436 in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto fornito.
• 18 anni o più. I soggetti arruolati nella coorte midazolam devono avere meno di 65 anni.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di un tumore solido che non risponde alle terapie standard o per il quale non esiste una terapia approvata o curativa. I soggetti devono avere tumori positivi per mutazione BRAF.
• Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo. Il criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è in età fertile o in postmenopausa come definito nel protocollo. Una donna in età fertile può partecipare se accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo.
• Adeguata funzione del sistema di organi come definito nel protocollo.
• Parte 2/Coorti A, B e C: devono avere una malattia documentata radiologicamente e/o clinicamente con almeno una lesione misurabile come definito dai criteri RECIST.
• Solo parte 2/coorte C: deve avere un melanoma BRAF positivo con la mutazione V600E.

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, chirurgia e/o embolizzazione del tumore).
• Uso di un farmaco antitumorale sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose di GSK2118436.
• Uso corrente di un farmaco proibito come definito nel protocollo o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con GSK2118436.
• Uso attuale del warfarin terapeutico.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose. Radioterapia limitata entro 2 settimane prima della prima dose.
• Regimi chemioterapici con tossicità ritardata entro quattro settimane prima della prima dose (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C precedenti). Regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata entro 2 settimane prima della prima dose.
• Tossicità irrisolta superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 3.0 Grado 1 dalla precedente terapia antitumorale eccetto l'alopecia, a meno che non sia stato concordato da un GSK Medical Monitor e dallo sperimentatore.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Una storia di infezione da HIV nota.
• Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. Sono ammessi soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che sono asintomatici e senza corticosteroidi per almeno due settimane. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 3 mesi con verifica mediante imaging (risonanza magnetica cerebrale completata allo screening). I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED). Nella Parte 2 dello studio, i soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche non trattate che non sono state stabili per 3 mesi possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico GSK. Questi soggetti possono assumere una dose stabile di corticosteroidi.
• Storia di abuso di alcol o droghe nei 6 mesi precedenti la visita allo schermo.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Condizione concomitante che a giudizio dello sperimentatore pregiudicherebbe il rispetto del protocollo.
• Intervallo QTc maggiore o uguale a 480 msec.
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle 24 settimane precedenti la prima dose.
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Morfologia anormale della valvola cardiaca (i soggetti con anomalie minime possono essere inseriti nello studio con l'approvazione del monitor medico GSK).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio o eccipienti come descritto nel protocollo (ad oggi non sono noti farmaci approvati dalla FDA chimicamente correlati a GSK2118436).
• Femmina incinta o in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Pazienti positivi per HPV. L'ingresso nello studio è consentito solo a discrezione del soggetto e dello sperimentatore dopo il consenso informato in merito alla discussione del rischio di infezione da papillomavirus. Se iscritti, questi soggetti devono utilizzare il preservativo per l'attività sessuale, indipendentemente dall'uso di altre misure contraccettive e dallo stato fertile.
• Precedente trattamento con un inibitore di BRAF o MEK salvo approvazione da parte del monitor medico GSK.