Um estudo de fase I para investigar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de GSK2118436 em indivíduos com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito fornecido.
• 18 anos ou mais. Os indivíduos inscritos na coorte de midazolam precisam ter menos de 65 anos de idade.
• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de um tumor sólido que não responde às terapias padrão ou para o qual não há terapia aprovada ou curativa. Os indivíduos devem ter tumores BRAF mutantes positivos.
• Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. O critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 16 semanas após a última dose da medicação do estudo.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar ou se estiver na pós-menopausa, conforme definido no protocolo. Uma mulher em idade fértil pode participar se concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo.
• Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido no protocolo.
• Parte 2/Coortes A, B e C: Devem ter doença radiologicamente e/ou clinicamente documentada com pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST.
• Apenas Parte 2/Coorte C: Deve ter melanoma BRAF positivo com a mutação V600E.

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, cirurgia e/ou embolização tumoral).
• Uso de um medicamento anticancerígeno em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de GSK2118436.
• O uso atual de um medicamento proibido conforme definido no protocolo ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com GSK2118436.
• Uso atual de varfarina terapêutica.
• Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose. Radioterapia limitada dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
• Regimes de quimioterapia com toxicidade tardia dentro de quatro semanas antes da primeira dose (6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C anteriores). Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
• Toxicidade não resolvida superior ao Critério de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos, versão 3.0 Grau 1 de terapia anticâncer anterior, exceto alopecia, a menos que acordado por um Monitor Médico da GSK e pelo investigador.
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
• Uma história de infecção por HIV conhecida.
• Malignidade primária do sistema nervoso central.
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. Indivíduos previamente tratados para essas condições que são assintomáticos e sem corticosteróides por pelo menos duas semanas são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 3 meses com verificação por imagem (ressonância magnética cerebral concluída na triagem). Os indivíduos não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs). Na Parte 2 do estudo, indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas e não tratadas que não permaneceram estáveis ​​por 3 meses podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico da GSK. Esses indivíduos podem estar em uma dose estável de corticosteróides.
• História de abuso de álcool ou drogas dentro de 6 meses antes da visita de triagem.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
• Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria o cumprimento do protocolo.
• Intervalo QTc maior ou igual a 480 ms.
• História de síndromes coronárias agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nas 24 semanas anteriores à primeira dose.
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Morfologia anormal da válvula cardíaca (indivíduos com anormalidades mínimas podem ser incluídos no estudo com a aprovação do monitor médico da GSK).
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes conforme descrito no protocolo (até o momento, não há medicamentos aprovados pela FDA conhecidos quimicamente relacionados a GSK2118436).
• Fêmea grávida ou lactante.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD).
• Pacientes positivos para HPV. A entrada no estudo é permitida apenas a critério do sujeito e do investigador após consentimento informado sobre a discussão do risco de infecção por papilomavírus. Se inscritos, esses sujeitos devem usar preservativos para a atividade sexual, independentemente do uso de outras medidas contraceptivas e do estado fértil.
• Tratamento prévio com um inibidor de BRAF ou MEK, a menos que aprovado pelo monitor médico da GSK.