Een fase I-onderzoek om de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2118436 te onderzoeken bij proefpersonen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• 18 jaar of ouder. Proefpersonen die deelnemen aan het midazolam-cohort moeten jonger zijn dan 65 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een solide tumor die niet reageert op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat. Proefpersonen moeten BRAF-mutante positieve tumoren hebben.
• Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld. Het criterium moet gevolgd worden vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 16 weken na de laatste dosis studiemedicatie.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet vruchtbaar is of postmenopauzaal is, zoals gedefinieerd in het protocol. Een vrouw die zwanger kan worden mag deelnemen als ze ermee instemt een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol staan ​​vermeld.
• Adequate orgaansysteemfunctie zoals gedefinieerd in het protocol.
• Deel 2/Cohorten A, B en C: Moet een radiologisch en/of klinisch gedocumenteerde ziekte hebben met ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST-criteria.
• Alleen deel 2/cohort C: Moet een BRAF-positief melanoom hebben met de V600E-mutatie.

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel ondergaat u kankertherapie (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormoontherapie, chirurgie en/of tumorembolisatie).
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK2118436.
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn zoals gedefinieerd in het protocol of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met GSK2118436.
• Huidig ​​​​gebruik van therapeutische warfarine.
• Elke grote operatie, radiotherapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Beperkte radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Chemotherapieregimes met vertraagde toxiciteit binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis (6 weken voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C). Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Onopgeloste toxiciteit groter dan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 3.0 Graad 1 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia, tenzij overeengekomen door een GSK Medical Monitor en de onderzoeker.
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren.
• Een geschiedenis van bekende HIV-infectie.
• Primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Onderwerpen die eerder zijn behandeld voor deze aandoeningen die asymptomatisch zijn en gedurende ten minste twee weken geen corticosteroïden gebruiken, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten minimaal 3 maanden stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (hersen-MRI voltooid bij screening). Proefpersonen mogen geen enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) krijgen. In deel 2 van de studie kunnen proefpersonen met asymptomatische, onbehandelde hersenmetastasen die gedurende 3 maanden niet stabiel zijn, worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor van GSK. Deze proefpersonen kunnen een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken.
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het schermbezoek.
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
• Gelijktijdige aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar brengt.
• QTc-interval groter dan of gelijk aan 480 msec.
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 24 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Abnormale hartklepmorfologie (proefpersonen met minimale afwijkingen kunnen met toestemming van de medische monitor van GSK in onderzoek worden opgenomen).
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen zoals beschreven in het protocol (tot op heden zijn er geen door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen bekend die chemisch verwant zijn aan GSK2118436).
• Zwangere of zogende vrouw.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Proefpersonen met een bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie.
• Patiënten positief voor HPV. Deelname aan het onderzoek is alleen toegestaan ​​naar goeddunken van de proefpersoon en de onderzoeker na geïnformeerde toestemming met betrekking tot de bespreking van het risico op infectie met het papillomavirus. Indien ingeschreven, moeten deze proefpersonen condooms gebruiken voor seksuele activiteit, ongeacht het gebruik van andere anticonceptiemaatregelen en de status van vruchtbare leeftijd.
• Voorafgaande behandeling met een BRAF- of MEK-remmer, tenzij goedgekeurd door de medische monitor van GSK.