Études pharmacogénétiques sur le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité

Contexte : La science de la pharmacogénétique cherche à identifier les schémas de variation génétique qui orienteront les schémas thérapeutiques personnalisés et amélioreront l'observance à long terme. Le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), caractérisé par l'inattention, l'hyperactivité et l'impulsivité, est un trouble d'apparition précoce, hautement héréditaire, cliniquement hétérogène, à long terme, avec un impact considérable sur les individus, les familles et les sociétés. Elle touche 5 à 10 % des enfants d'âge scolaire dans le monde (7,5 % à Taïwan) et 2 à 4 % des adultes. Bien que l'efficacité des médicaments pour le TDAH soit bien démontrée dans les essais cliniques, un nombre important de patients ne restent pas sous traitement et il existe une énorme variabilité dans la tolérabilité et l'acceptation du traitement. Une compréhension des prédicteurs génétiques de la réponse médicamenteuse du TDAH est susceptible d'influencer les futurs traitements cliniques, d'éclairer la recherche sur les patients TDAH résistants au traitement et d'identifier les patients présentant un risque accru d'événements indésirables importants liés au traitement. Bien que l'intérêt pour la pharmacogénétique du TDAH soit encourageant, les résultats contradictoires d'études antérieures peuvent refléter une hétérogénéité génétique et des différences de phénotype, et la réponse médicamenteuse chez les enfants atteints de TDAH résulte probablement des effets combinés de plusieurs gènes potentiels. De plus, la mesure catégorique des effets du traitement et la conception de l'étude rétrospective n'ont peut-être pas été suffisamment sensibles pour détecter des différences statistiquement significatives dans la réponse au traitement en fonction du génotype. D'autres études prospectives comprenant des mesures quantitatives de la réponse aux médicaments sont justifiées.

Objectifs spécifiques :

1. évaluer les modérateurs génétiques spécifiques de la réponse au méthylphénidate et à l'atomoxétine à l'aide de mesures répétées des résultats ;
2. examiner l'association entre les polymorphismes génétiques et les effets des médicaments sur les fonctions neuropsychologiques ;
3. identifier les interactions gène-gène en pharmacogénétique pour le TDAH. Sujets et méthodes : Nous recruterons 160 patients TDAH naïfs de traitement et 80 témoins normaux appariés, âgés de 7 à 18 ans. Les patients seront assignés au hasard à deux groupes de traitement, le groupe OROS-méthylphénidate (n = 80) et le groupe atomoxétine (n = 80), respectivement. Après une évaluation complète au départ et l'administration d'OROs-méthylphénidate ou d'atomoxétine, les patients atteints de TDAH seront réévalués aux semaines 2, 4, 8, 12, 16 et 24 principalement pour les signes vitaux, les symptômes comportementaux et les évaluations des fonctions psychosociales à l'aide du SNAP -IV, YSR, CBCL, CGI-ADHD-S, CGI-ADHD-I, SAICA et famille APGAR-C. Des tests neuropsychologiques, y compris CPT, Time Perception Tasks et CANTAB, seront effectués aux semaines 4 et 16. L'ADN sera collecté et les gènes candidats (DAT1, DRD4, DRD5, SLC6A2 et SLC6A4) supposés influencer les effets des médicaments ou les risques individuels de TDAH seront génotypés.

Résultats attendus : Nous prévoyons que cette étude délimitera la pharmacogénétique du TDAH en déterminant l'association entre la réponse médicamenteuse et les variantes génétiques dans un échantillon taïwanais. Les résultats de différentes approches pour identifier les effets des génotypes sur la réponse aux médicaments dans cette étude devraient nous aider à étendre notre compréhension de la base génétique du TDAH. Le développement de schémas thérapeutiques individualisés basés sur la variabilité génétique du patient pourrait conduire à une réduction optimisée des symptômes, une meilleure tolérance et des améliorations concomitantes de l'observance du patient. À l'inverse, les patients présentant un risque génétique accru d'échec du traitement ou d'effets indésirables importants pourraient être épargnés par l'exposition à certains composés dont le bénéfice est peu probable. La pharmacogénétique a également un rôle potentiel dans le développement de nouveaux composés pour le traitement du TDAH. L'utilisation du dépistage génétique dans le dosage fournira un modèle pour le développement futur de médicaments, dans lequel la variabilité des résultats est évaluée dans des sous-groupes génétiques et pas simplement sur la base de l'attribution du traitement.