Farmakogeneettiset tutkimukset tarkkaavaisuus-hyperaktiivisuushäiriöstä

Tausta: Farmakogenetiikan tiede pyrkii tunnistamaan geneettisen vaihtelun malleja, jotka ohjaavat yksilöllisesti räätälöityjä hoito-ohjelmia ja parantavat pitkäaikaista hoitoon sitoutumista. Tarkkailuvaje-hyperaktiivisuushäiriö (ADHD), jolle on ominaista tarkkaamattomuus, yliaktiivisuus ja impulsiivisuus, on varhain alkava, erittäin perinnöllinen, kliinisesti heterogeeninen, pitkäaikaisesti heikentävä häiriö, jolla on valtava vaikutus yksilöihin, perheisiin ja yhteiskuntiin. Sitä sairastaa 5–10 prosenttia kouluikäisistä lapsista maailmanlaajuisesti (7,5 prosenttia Taiwanissa) ja 2–4 ​​prosenttia aikuisista. Vaikka ADHD-lääkkeiden tehokkuus on osoitettu hyvin kliinisissä kokeissa, huomattava määrä potilaita ei pysy terapiassa, ja siedettävyys ja hoidon hyväksyminen vaihtelevat valtavasti. ADHD-lääkitysvasteen geneettisten ennustajien ymmärtäminen vaikuttaa todennäköisesti tuleviin kliinisiin hoitoihin, antaa tietoja hoitoresistenttien ADHD-potilaiden tutkimukselle ja tunnistaa potilaita, joilla on lisääntynyt riski saada merkittäviä hoitoon liittyviä haittatapahtumia. Vaikka kiinnostus ADHD-farmakogenetiikkaa kohtaan on rohkaisevaa, aiempien tutkimusten ristiriitaiset tulokset voivat heijastaa geneettistä heterogeenisyyttä ja eroja fenotyypissä, ja ADHD-lasten lääkitysvaste johtuu todennäköisesti useiden mahdollisten geenien yhteisvaikutuksista. Lisäksi hoitovaikutusten kategorinen mitta ja retrospektiivinen tutkimussuunnitelma eivät ehkä ole olleet tarpeeksi herkkiä havaitsemaan tilastollisesti merkittäviä eroja hoitovasteessa genotyypin perusteella. Lisätutkimukset, mukaan lukien lääkevasteen kvantitatiiviset mittaukset, ovat perusteltuja.

Erityiset tavoitteet:

1. arvioida metyylifenidaatti- ja atomoksetiinivasteen spesifisiä geneettisiä hidastajia käyttämällä toistuvia tulosmittauksia;
2. tutkia geneettisten polymorfismien ja lääkkeiden vaikutusten välistä yhteyttä neuropsykologisiin toimintoihin;
3. geeni-geenivuorovaikutusten tunnistamiseksi ADHD:n farmakogenetiikassa. Kohteet ja menetelmät: Rekrytoimme 160 lääkkeitä käyttämätöntä ADHD-potilasta ja 80 vastaavaa normaalia kontrollia, iältään 7-18. Potilaat jaetaan satunnaisesti kahteen hoitoryhmään, OROS-metyylifenidaattiryhmään (n=80) ja atomoksetiiniryhmään (n=80). Täydellisen lähtötilanteen arvioinnin ja joko OROs-metyylifenidaatin tai atomoksetiinin antamisen jälkeen ADHD-potilaat arvioidaan uudelleen viikolla 2, 4, 8, 12, 16 ja 24 pääasiassa elintoimintojen, käyttäytymisoireiden ja psykososiaalisten toimintojen arvioinnin osalta SNAP:n avulla. -IV, YSR, CBCL, CGI-ADHD-S, CGI-ADHD-I, SAICA ja perhe APGAR-C. Neuropsykologiset testit, mukaan lukien CPT, Time Perception Tasks ja CANTAB, suoritetaan viikolla 4 ja 16. DNA kerätään ja kandidaattigeenit (DAT1, DRD4, DRD5, SLC6A2 ja SLC6A4), joiden oletetaan vaikuttavan lääkityksen vaikutuksiin tai ADHD:n yksittäisiin riskeihin, genotyypitetään.

Odotetut tulokset: Odotamme, että tämä tutkimus määrittelee ADHD:n farmakogenetiikkaa määrittämällä lääkitysvasteen ja geneettisten varianttien välisen yhteyden taiwanilaisessa näytteessä. Eri lähestymistapojen havainnot genotyyppien vaikutusten tunnistamiseksi lääkevasteeseen tässä tutkimuksessa auttavat meitä laajentamaan ymmärrystämme ADHD:n geneettisestä perustasta. Yksilöllisten lääkitysohjelmien kehittäminen potilaan geneettiseen vaihteluun voi johtaa optimaaliseen oireiden vähenemiseen, parantuneeseen siedettävyyteen ja samanaikaiseen potilaan hoitoon sitoutumisen paranemiseen. Toisaalta potilaat, joilla on lisääntynyt geneettinen riski hoidon epäonnistumisesta tai merkittävistä haittavaikutuksista, voidaan säästää altistumiselta tietyille yhdisteille, joista on epätodennäköistä hyötyä. Farmakogenetiikalla on myös potentiaalinen rooli uusien yhdisteiden kehittämisessä ADHD-hoitoon. Geneettisen seulonnan käyttö annostelussa antaa mallin tulevalle lääkekehitykselle, jossa tulosvaihtelua arvioidaan geneettisissä alaryhmissä eikä pelkästään hoitomääräyksen perusteella.