Pharmakogenetische Studien zur Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung

Hintergrund: Die Wissenschaft der Pharmakogenetik versucht, genetische Variationsmuster zu identifizieren, die individuell zugeschnittene Behandlungsschemata steuern und die langfristige Adhärenz verbessern. Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die durch Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität gekennzeichnet ist, ist eine früh einsetzende, hoch erbliche, klinisch heterogene, langfristig beeinträchtigende Störung mit enormen Auswirkungen auf Einzelpersonen, Familien und Gesellschaften. Sie betrifft weltweit 5–10 % der Kinder im schulpflichtigen Alter (7,5 % in Taiwan) und 2–4 % der Erwachsenen. Obwohl die Wirksamkeit von ADHS-Medikamenten in klinischen Studien gut nachgewiesen wurde, bleibt eine beträchtliche Anzahl von Patienten nicht in der Therapie, und es gibt enorme Unterschiede in der Verträglichkeit und Behandlungsakzeptanz. Ein Verständnis der genetischen Prädiktoren für das Ansprechen von ADHS-Medikamenten wird wahrscheinlich zukünftige klinische Behandlungen beeinflussen, die Forschung über behandlungsresistente ADHS-Patienten informieren und Patienten mit erhöhtem Risiko für signifikante behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse identifizieren. Obwohl das Interesse an ADHS-Pharmakogenetik ermutigend ist, können widersprüchliche Ergebnisse früherer Studien genetische Heterogenität und Unterschiede im Phänotyp widerspiegeln, und das Ansprechen auf Medikamente bei ADHS-Kindern resultiert wahrscheinlich aus den kombinierten Wirkungen mehrerer potenzieller Gene. Darüber hinaus waren das kategoriale Maß der Behandlungseffekte und das retrospektive Studiendesign möglicherweise nicht empfindlich genug, um statistisch signifikante Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung basierend auf dem Genotyp zu erfassen. Weitere prospektive Studien, einschließlich quantitativer Messungen des Ansprechens auf Medikamente, sind gerechtfertigt.

Spezifische Ziele:

1. um die spezifischen genetischen Moderatoren der Methylphenidat- und Atomoxetin-Reaktion unter Verwendung wiederholter Ergebnismessungen zu bewerten;
2. den Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen und Medikamentenwirkungen auf die neuropsychologischen Funktionen zu untersuchen;
3. um die Gen-Gen-Wechselwirkungen in der Pharmakogenetik für ADHS zu identifizieren. Themen und Methoden: Wir werden 160 arzneimittelnaive ADHS-Patienten und 80 passende normale Kontrollpersonen im Alter von 7 bis 18 Jahren rekrutieren. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zwei Behandlungsgruppen zugeordnet, der OROS-Methylphenidat-Gruppe (n = 80) bzw. der Atomoxetin-Gruppe (n = 80). Nach vollständiger Bewertung zu Studienbeginn und Verabreichung von entweder OROs-Methylphenidat oder Atomoxetin werden Patienten mit ADHS in Woche 2, 4, 8, 12, 16 und 24 hauptsächlich auf Vitalzeichen, Verhaltenssymptome und psychosoziale Funktionsbewertungen unter Verwendung des SNAP erneut bewertet -IV, YSR, CBCL, CGI-ADHS-S, CGI-ADHS-I, SAICA und Familie APGAR-C. Neuropsychologische Tests, einschließlich CPT, Zeitwahrnehmungsaufgaben und CANTAB, werden in Woche 4 und 16 durchgeführt. Die DNA wird gesammelt und die Kandidatengene (DAT1, DRD4, DRD5, SLC6A2 und SLC6A4), von denen angenommen wird, dass sie die Wirkung von Medikamenten oder individuelle Risiken für ADHS beeinflussen, werden genotypisiert.

Erwartete Ergebnisse: Wir gehen davon aus, dass diese Studie die Pharmakogenetik für ADHS beschreiben wird, indem sie den Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf Medikamente und genetischen Varianten in einer taiwanesischen Probe bestimmt. Die Ergebnisse verschiedener Ansätze zur Identifizierung der Auswirkungen von Genotypen auf die Arzneimittelreaktion in dieser Studie sollten uns helfen, unser Verständnis der genetischen Grundlagen von ADHS zu erweitern. Die Entwicklung individualisierter Medikationsschemata basierend auf der genetischen Variabilität des Patienten könnte zu einer optimierten Symptomreduktion, verbesserten Verträglichkeit und damit einhergehenden Verbesserungen der Patientenadhärenz führen. Umgekehrt könnte Patienten mit einem erhöhten genetischen Risiko für ein Therapieversagen oder signifikante Nebenwirkungen die Exposition gegenüber bestimmten Verbindungen erspart werden, die einen unwahrscheinlichen Nutzen haben. Die Pharmakogenetik spielt auch eine potenzielle Rolle bei der Entwicklung neuer Verbindungen für die ADHS-Therapie. Die Verwendung von genetischem Screening bei der Dosierung wird ein Modell für die zukünftige Arzneimittelentwicklung liefern, bei der die Ergebnisvariabilität in genetischen Untergruppen und nicht nur auf der Grundlage der Behandlungszuweisung bewertet wird.