Badania farmakogenetyczne nad zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

Tło: Nauka farmakogenetyki ma na celu zidentyfikowanie wzorców zmienności genetycznej, które będą kierować indywidualnie dostosowanymi schematami leczenia i poprawiać długoterminowe przestrzeganie zaleceń. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), charakteryzujący się nieuwagą, nadpobudliwością ruchową i impulsywnością, jest zaburzeniem o wczesnym początku, wysoce dziedzicznym, klinicznie niejednorodnym, długotrwałym upośledzającym zaburzeniem, mającym ogromny wpływ na jednostki, rodziny i społeczeństwa. Dotyka 5-10% dzieci w wieku szkolnym na całym świecie (7,5% na Tajwanie) i 2-4% dorosłych. Chociaż skuteczność leków na ADHD została dobrze wykazana w badaniach klinicznych, znaczna liczba pacjentów nie pozostaje w terapii, a tolerancja i akceptacja leczenia są bardzo zróżnicowane. Zrozumienie genetycznych predyktorów odpowiedzi na leczenie ADHD prawdopodobnie wpłynie na przyszłe leczenie kliniczne, dostarczy informacji do badań nad opornymi na leczenie pacjentami z ADHD i zidentyfikuje pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. Chociaż zainteresowanie farmakogenetyką ADHD jest zachęcające, sprzeczne wyniki z poprzednich badań mogą odzwierciedlać heterogeniczność genetyczną i różnice w fenotypie, a odpowiedź na leki u dzieci z ADHD prawdopodobnie wynika z połączonych efektów kilku potencjalnych genów. Ponadto kategoryczna miara efektów leczenia i projekt badania retrospektywnego mogły nie być wystarczająco czułe, aby wykryć statystycznie istotne różnice w odpowiedzi na leczenie w oparciu o genotyp. Uzasadnione są dalsze badania prospektywne, w tym ilościowe pomiary odpowiedzi na leczenie.

Cele szczegółowe:

1. ocena specyficznych genetycznych moderatorów odpowiedzi na metylofenidat i atomoksetynę przy użyciu powtarzanych pomiarów wyniku;
2. zbadanie związku między polimorfizmami genetycznymi a wpływem leków na funkcje neuropsychologiczne;
3. zidentyfikować interakcje gen-gen w farmakogenetyce ADHD. Pacjenci i metody: Zrekrutujemy 160 pacjentów z ADHD, którzy nie przyjmowali wcześniej leków i 80 dopasowanych zdrowych osób kontrolnych w wieku 7-18 lat. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych, odpowiednio grupy OROS-metylofenidat (n=80) i grupy atomoksetyny (n=80). Po pełnej ocenie wyjściowej i podaniu ORO-metylofenidatu lub atomoksetyny, pacjenci z ADHD zostaną ponownie ocenieni w 2, 4, 8, 12, 16 i 24 tygodniu, głównie pod kątem parametrów życiowych, objawów behawioralnych i oceny funkcji psychospołecznych za pomocą SNAP -IV, YSR, CBCL, CGI-ADHD-S, CGI-ADHD-I, SAICA i rodzina APGAR-C. Testy neuropsychologiczne, w tym CPT, zadania percepcji czasu i CANTAB, zostaną przeprowadzone w 4. i 16. tygodniu. DNA zostanie zebrane, a geny kandydujące (DAT1, DRD4, DRD5, SLC6A2 i SLC6A4), co do których przypuszcza się, że wpływają na działanie leków lub indywidualne ryzyko ADHD, zostaną genotypowane.

Oczekiwane wyniki: Przewidujemy, że to badanie określi farmakogenetykę ADHD poprzez określenie związku między reakcją na lek a wariantami genetycznymi w próbce z Tajwanu. Wyniki różnych podejść do identyfikacji wpływu genotypów na odpowiedź na lek w tym badaniu powinny pomóc nam poszerzyć naszą wiedzę na temat genetycznych podstaw ADHD. Opracowanie zindywidualizowanych schematów leczenia w oparciu o zmienność genetyczną pacjenta może prowadzić do zoptymalizowanej redukcji objawów, poprawy tolerancji i jednoczesnej poprawy przestrzegania zaleceń przez pacjenta. I odwrotnie, pacjentom ze zwiększonym genetycznym ryzykiem niepowodzenia leczenia lub znaczących działań niepożądanych można by oszczędzić narażenia na pewne związki, które przynoszą mało prawdopodobne korzyści. Farmakogenetyka odgrywa również potencjalną rolę w opracowywaniu nowych związków do terapii ADHD. Zastosowanie genetycznych badań przesiewowych w dawkowaniu zapewni model przyszłego opracowywania leków, w którym zmienność wyników ocenia się w podgrupach genetycznych, a nie tylko na podstawie przypisania leczenia.