Traitement du mélanome métastatique résistant à l'aide de la décitabine, du témozolomide et du panobinostat

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Statut de performance ECOG de ≤ 2
3. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST et CHOI. Le diamètre minimum de la lésion cible doit avoir le double de l'épaisseur de la coupe CT, c'est-à-dire 10 mm

5. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   Hématologie : Numération des neutrophiles > 1 500/mm3 ; Numération plaquettaire > 100 000/mm3 L ; Hémoglobine ≥ 9 g/dL Biochimie : AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x la limite supérieure de la normale si l'élévation des transaminases est due à l'implication de la maladie ; Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min ; Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ limite inférieure de la normale ; Potassium sérique ≥ limite inférieure de la normale ; Na sérique ≥ limite inférieure de la normale Albumine sérique ≥ limite inférieure de la normale ou 3 g/dl Les patients présentant une phosphatase alcaline élevée en raison de métastases osseuses peuvent être inscrits

6. L'ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle.
7. TSH et T4 libre dans les limites normales (les patients peuvent être sous traitement hormonal thyroïdien)
8. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 8 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière étudier l'administration des médicaments
9. Tout patient avec un diagnostic de mélanome métastatique de n'importe quel site. Ceux-ci incluent les patients non traités ou ceux traités par chimiothérapie ou biochimiothérapie.
10. Ne pas avoir pris d'agent hypométhylant ou d'agent d'histone désacétylase dans le cadre du traitement de sa maladie. Les patients qui reçoivent des agents ciblés n'auraient besoin que d'une période de sevrage de 2 semaines.
11. Tout patient atteint d'un mélanome métastatique, quel que soit son traitement antérieur, sera éligible.
12. Les patients doivent avoir eu une progression de la maladie pendant ou après leur régime de traitement le plus récent ou lors de la première présentation d'une maladie métastatique, l'option chirurgicale peut être envisagée s'il s'agit d'une rechute localisée.
13. Les patients atteints d'une maladie du SNC ne sont éligibles au traitement qu'après que leur maladie du SNC a été directement traitée par radiothérapie.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer
2. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par panobinostat
3. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants : ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec confirmé par le laboratoire central avant l'inscription à l'étude ; Patients atteints du syndrome du QT long congénital ; Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue ; Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes ; Bradycardie définie comme fréquence cardiaque < 50 battements par minute. Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque et d'une fréquence cardiaque ≥ 50 battements par minute sont éligibles ; Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude ; Insuffisance cardiaque congestive (NY Heart Association classe III ou IV); Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
4. Hypertension non contrôlée
5. Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des torsades de pointes
6. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
7. Patients avec diarrhée non résolue > CTCAE grade 1
8. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat oral
9. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
10. Patients ayant reçu une chimiothérapie, un médicament expérimental ou subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
11. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie.
12. Les patients qui n'ont pas de maladie mesurable.
13. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes en âge de procréer (WOCBP) ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception à double barrière pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 8 jours suivant la première administration de panobinostat oral.
14. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif
15. Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
16. Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis
17. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable