Tratamiento del melanoma metastásico resistente con decitabina, temozolomida y panobinostat

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
2. Estado funcional ECOG de ≤ 2
3. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST y CHOI. El diámetro mínimo de la lesión diana debe tener el doble del grosor del corte de TC, es decir, 10 mm

5. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   Hematología: Recuento de neutrófilos > 1500/mm3; Recuento de plaquetas > 100 000/mm3 L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL Bioquímica: AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 x límite superior de la normalidad si la elevación de las transaminasas se debe a enfermedad; Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior de lo normal; creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de lo normal o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min; Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ límite inferior de lo normal; Potasio sérico ≥ límite inferior de lo normal; Sodio sérico ≥ límite inferior de lo normal; Albúmina sérica ≥ límite inferior de lo normal o 3 g/dl; Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis ósea

6. El ECHO basal debe demostrar FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional.
7. TSH y T4 libre dentro de los límites normales (los pacientes pueden estar en reemplazo de hormona tiroidea)
8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 8 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante 3 meses después del último estudio de administración de drogas
9. Cualquier paciente con el diagnóstico de melanoma metastásico de cualquier sitio. Estos incluyen pacientes no tratados o aquellos tratados con quimioterapia o bioquimioterapia.
10. No debe haber tomado un agente hipometilante o un agente histona desacetilasa en el tratamiento de su enfermedad. Los pacientes que reciben agentes dirigidos solo necesitarían un período de lavado de 2 semanas.
11. Cualquier paciente con melanoma metastásico independientemente del tratamiento previo será elegible.
12. Los pacientes deben haber tenido una progresión de la enfermedad durante o después de su régimen de tratamiento más reciente o al presentarse por primera vez con enfermedad metastásica, se puede considerar la opción quirúrgica si se trata de una recaída localizada.
13. Los pacientes con enfermedad del SNC son elegibles para el tratamiento solo después de que su enfermedad del SNC se haya tratado directamente con radioterapia.

Criterio de exclusión:

1. Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
2. Pacientes que necesitarán ácido valproico por alguna afección médica durante el estudio o en los 5 días anteriores al primer tratamiento con panobinostat
3. Deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes: ECG de detección con un QTc > 450 mseg confirmado por el laboratorio central antes de la inscripción en el estudio; Pacientes con síndrome de QT largo congénito; Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida; Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes; Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto. Los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca ≥ 50 latidos por minuto son elegibles; Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NY Heart Association); bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
4. Hipertensión no controlada
5. Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes
6. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
7. Pacientes con diarrea no resuelta > grado 1 CTCAE
8. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat oral
9. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
10. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, cualquier fármaco en investigación o que se hayan sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
11. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia.
12. Pacientes que no tienen enfermedad medible.
13. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 8 días posteriores a la primera administración oral de panobinostat.
14. Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
15. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años que no sea CIS del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
16. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
17. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente