Лечение резистентной метастатической меланомы с использованием децитабина, темозоломида и панобиностата

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
2. Статус производительности ECOG ≤ 2
3. Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST и CHOI. Минимальный диаметр целевого поражения должен в два раза превышать толщину среза КТ, т. е. 10 мм.

5. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

   Гематология: количество нейтрофилов> 1500/мм3; количество тромбоцитов> 100 000/мм3; Гемоглобин ≥ 9 г/дл Биохимия: АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x верхняя граница нормы, если повышение уровня трансаминаз связано с вовлечением в заболевание; билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы; креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; Общий кальций сыворотки (с поправкой на альбумин сыворотки) или ионизированный кальций ≥ нижней границы нормы; Уровень калия в сыворотке ≥ нижней границы нормы; Натрий в сыворотке ≥ нижнего предела нормы; Альбумин в сыворотке ≥ нижнего предела нормы или 3 г/дл; Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены

6. Исходное ЭХО должно демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ нижнего предела институциональной нормы.
7. ТТГ и свободный Т4 в пределах нормы (пациенты могут получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы)
8. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 8 дней после первого введения исследуемого препарата и должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых является барьерным во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего. исследование приема лекарств
9. Любой пациент с диагнозом метастатической меланомы любой локализации. К ним относятся нелеченые пациенты или пациенты, получавшие химиотерапию или биохимиотерапию.
10. Не должны принимать гипометилирующий агент или агент гистоновой деацетилазы при лечении своего заболевания. Пациентам, которые получают таргетные агенты, потребуется только 2-недельный период вымывания.
11. Любой пациент с метастатической меланомой, независимо от предшествующего лечения, будет иметь право на участие.
12. У пациентов должно быть прогрессирование заболевания во время или после их самого последнего режима лечения или при первом обращении с метастатическим заболеванием, хирургический вариант может быть рассмотрен, если это локальный рецидив.
13. Пациенты с заболеванием ЦНС имеют право на лечение только после того, как их заболевание ЦНС было непосредственно устранено с помощью лучевой терапии.

Критерий исключения:

1. Ранее применявшиеся ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака
2. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения панобиностатом.
3. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего: скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мсек, подтвержденная центральной лабораторией до включения в исследование; Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; История устойчивой желудочковой тахикардии; Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes; Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимулятором и частотой сердечных сокращений ≥ 50 ударов в минуту имеют право; Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев после включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV NY Heart Association); блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада).
4. Неконтролируемая гипертония
5. Одновременное применение препаратов с риском возникновения torsades de pointes
6. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4
7. Пациенты с неразрешившейся диареей > CTCAE степени 1
8. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального панобиностата.
9. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния
10. Пациенты, получившие химиотерапию, любой исследуемый препарат или перенесшие серьезную операцию менее чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
11. Одновременное использование любой противораковой терапии или лучевой терапии.
12. Пациенты, у которых нет измеримого заболевания.
13. Беременные или кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста (WOCBP), не желающие использовать метод двойного барьера контрацепции во время исследования и через 3 месяца после окончания лечения. Одним из таких методов контрацепции должен быть барьерный метод. WOCBP определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. Е. У которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 8 дней после первого приема перорального панобиностата.
14. Пациенты мужского пола, половые партнеры которых являются WOCBP, не применяющими двойной метод контрацепции в период исследования и через 3 мес после окончания лечения. Одним из этих методов должен быть презерватив
15. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение 5 лет, кроме радикально вылеченного CIS шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
16. Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется
17. Пациенты с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с невозможностью дать надежное информированное согласие