Leczenie opornego czerniaka z przerzutami za pomocą decytabiny, temozolomidu i panobinostatu

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
2. Stan sprawności ECOG ≤ 2
3. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur
4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST i CHOI. Minimalna średnica zmiany docelowej powinna być dwukrotnie większa od grubości warstwy CT, tj. 10 mm

5. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   Hematologia: liczba neutrofilów >1500/mm3; liczba płytek krwi >100 000/mm3L; Hemoglobina ≥ 9 g/dl Biochemia: AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x górna granica normy, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane zajęciem choroby; Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy; stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min; Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy) lub wapnia zjonizowanego ≥ dolna granica normy; Stężenie potasu w surowicy ≥ dolna granica normy; Stężenie sodu w surowicy ≥ dolna granica normy; Albumina w surowicy ≥ dolna granica normy lub 3 g/dl; Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej z powodu przerzutów do kości mogą zostać włączeni

6. Wyjściowe badanie ECHO musi wykazywać LVEF ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w placówce.
7. TSH i wolna T4 w granicach normy (pacjenci mogą być na hormonalnej terapii zastępczej)
8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 8 dni od pierwszego podania badanego leku i muszą być chętne do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnim uczyć się podawania leków
9. Każdy pacjent z rozpoznaniem przerzutowego czerniaka z dowolnej lokalizacji. Należą do nich pacjenci nieleczeni lub leczeni chemioterapią lub biochemioterapią.
10. Nie może przyjmować środka hipometylującego ani deacetylazy histonowej w leczeniu swojej choroby. Pacjenci otrzymujący ukierunkowane środki potrzebowaliby tylko 2-tygodniowego okresu wypłukiwania.
11. Kwalifikuje się każdy pacjent z czerniakiem z przerzutami, niezależnie od wcześniejszego leczenia.
12. U pacjentów musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po ostatnim schemacie leczenia lub po pierwszym zgłoszeniu z chorobą przerzutową, opcja chirurgiczna może być rozważona, jeśli jest to miejscowy nawrót.
13. Pacjenci z chorobą OUN kwalifikują się do leczenia tylko wtedy, gdy choroba OUN została bezpośrednio poddana radioterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka
2. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem panobinostatu
3. Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: badanie przesiewowe EKG z odstępem QTc > 450 ms potwierdzonym przez laboratorium centralne przed włączeniem do badania; Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT; Historia utrzymującego się częstoskurczu komorowego; Jakakolwiek historia migotania komór lub torsades de pointes; Bradykardia definiowana jako częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę. Kwalifikują się pacjenci z rozrusznikiem serca i częstością akcji serca ≥ 50 uderzeń na minutę; Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania; Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NY Heart Association); blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok przedniej lewej odnogi (blok dwuwiązkowy)
4. Niekontrolowane nadciśnienie
5. Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes
6. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
7. Pacjenci z nieuleczalną biegunką > stopnia 1. wg CTCAE
8. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego panobinostatu
9. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia
10. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, jakikolwiek badany lek lub przeszli poważną operację < 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
11. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii.
12. Pacjenci bez mierzalnej choroby.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą stosować metody antykoncepcji podwójnej bariery w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod antykoncepcji musi być metoda mechaniczna. WOCBP definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 8 dni od pierwszego doustnego podania panobinostatu.
14. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod musi być prezerwatywa
15. Pacjenci z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat innego niż leczony leczony CIS szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
16. Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C; podstawowe testy na HIV i wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane
17. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody