Trattamento del melanoma metastatico resistente con decitabina, temozolomide e panobinostat

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Performance Status ECOG di ≤ 2
3. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
4. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST e CHOI. Il diametro minimo della lesione bersaglio dovrebbe avere il doppio dello spessore della fetta CT, cioè 10 mm

5. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   Ematologia: conta dei neutrofili > 1500/mm3; conta piastrinica > 100.000/mm3 L; Emoglobina ≥ 9 g/dL Biochimica: AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x limite superiore della norma se l'innalzamento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia; Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore del normale; creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore del normale o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min; Ca sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ limite inferiore della norma; Potassio sierico ≥ limite inferiore della norma; Sodio sierico ≥ limite inferiore della norma; Albumina sierica ≥ limite inferiore della norma o 3 g/dl; Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee

6. L'ECHO basale deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
7. TSH e T4 libero entro limiti normali (i pazienti possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo)
8. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 8 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo somministrazione del farmaco in studio
9. Qualsiasi paziente con diagnosi di melanoma metastatico da qualsiasi sito. Questi includono pazienti non trattati o quelli trattati con chemioterapia o biochemioterapia.
10. Non deve aver assunto un agente ipometilante o un agente istone deacetilasi nel trattamento della malattia. I pazienti che ricevono agenti mirati avrebbero bisogno solo di un periodo di washout di 2 settimane.
11. Sarà ammissibile qualsiasi paziente con melanoma metastatico indipendentemente dal trattamento precedente.
12. I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia durante o dopo il loro regime di trattamento più recente o alla presentazione per la prima volta con malattia metastatica, l'opzione chirurgica può essere presa in considerazione se si tratta di una recidiva localizzata.
13. I pazienti con malattia del SNC sono idonei al trattamento solo dopo che la loro malattia del SNC è stata affrontata direttamente con la radioterapia.

Criteri di esclusione:

1. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat
3. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni: ECG di screening con un QTc> 450 msec confermato dal laboratorio centrale prima dell'arruolamento nello studio; Pazienti con sindrome congenita del QT lungo; Storia di tachicardia ventricolare sostenuta; Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsioni di punta; Bradicardia definita come frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto. Sono idonei i pazienti con pacemaker e frequenza cardiaca ≥ 50 battiti al minuto; Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV); blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
4. Ipertensione incontrollata
5. Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta
6. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
7. Pazienti con diarrea irrisolta > grado CTCAE 1
8. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat orale
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
10. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
11. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
12. Pazienti che non hanno malattie misurabili.
13. Donne in gravidanza o che allattano o donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 8 giorni dalla prima somministrazione di panobinostat orale.
14. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo
15. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
16. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C
17. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile