Tratamento de Melanoma Metastático Resistente com Decitabina, Temozolomida e Panobinostat

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho ECOG de ≤ 2
3. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados
4. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST e CHOI. O diâmetro mínimo da lesão-alvo deve ter o dobro da espessura do corte da TC, ou seja, 10 mm

5. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   Hematologia: Contagem de neutrófilos >1500/mm3; Contagem de plaquetas >100.000/mm3L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL Bioquímica:AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 x limite superior do normal se a elevação das transaminases for devida a envolvimento de doença; Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal; Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal ou clearance de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min; Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ limite inferior do normal; Potássio sérico ≥ limite inferior do normal; Sódio sérico ≥ limite inferior do normal;Albumina sérica ≥ limite inferior do normal ou 3g/dl;Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos

6. O ECO basal deve demonstrar FEVE ≥ o limite inferior da normalidade institucional.
7. TSH e T4 livre dentro dos limites normais (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
8. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 8 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e devem estar dispostas a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses após o último estudar administração de drogas
9. Qualquer paciente com diagnóstico de melanoma metastático de qualquer local. Estes incluem pacientes não tratados ou tratados com quimioterapia ou bioquimioterapia.
10. Não deve ter tomado um agente hipometilante ou um agente histona desacetilase no tratamento de sua doença. Os pacientes que recebem agentes direcionados precisariam apenas de um período de washout de 2 semanas.
11. Qualquer paciente com melanoma metastático, independentemente do tratamento anterior, será elegível.
12. Os pacientes devem ter tido progressão da doença durante ou após seu regime de tratamento mais recente ou na apresentação pela primeira vez com doença metastática, a opção cirúrgica pode ser considerada se esta for uma recidiva localizada.
13. Pacientes com doença do SNC são elegíveis para tratamento somente após a doença do SNC ter sido tratada diretamente com radioterapia.

Critério de exclusão:

1. Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
2. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat
3. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: ECG de triagem com QTc > 450 mseg confirmado pelo laboratório central antes da inscrição no estudo; Pacientes com síndrome do QT longo congênito; História de taquicardia ventricular sustentada; Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes; Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca ≥ 50 batimentos por minuto são elegíveis; Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo; Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV); Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
4. hipertensão descontrolada
5. Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
6. Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
7. Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 1
8. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat oral
9. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
10. Pacientes que receberam quimioterapia, qualquer medicamento experimental ou foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
11. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia.
12. Pacientes que não têm doença mensurável.
13. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de barreira dupla durante o estudo e 3 meses após o final do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 8 dias após a primeira administração de panobinostat oral.
14. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo
15. Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma de células basais ou escamosas da pele
16. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
17. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável