Behandlung von resistentem metastasierendem Melanom mit Decitabin, Temozolomid und Panobinostat

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2
3. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde
4. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST- und CHOI-Kriterien haben. Der minimale Zielläsionsdurchmesser sollte das Doppelte der CT-Schichtdicke haben, d. h. 10 mm

5. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   Hämatologie: Neutrophilenzahl von > 1500/mm3; Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3L; Hämoglobin ≥ 9 g/dL Biochemie: AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x Obergrenze des Normalwerts, wenn die Erhöhung der Transaminasen auf eine Erkrankung zurückzuführen ist; Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts; Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ Untergrenze des Normalwerts; Serumkalium ≥ Untergrenze des Normalwertes; Serumnatrium ≥ Untergrenze des Normalwerts; Serumalbumin ≥ Untergrenze des Normalwerts oder 3 g/dl; Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden

6. Baseline ECHO muss LVEF ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachweisen.
7. TSH und freies T4 innerhalb normaler Grenzen (Patienten können Schilddrüsenhormonersatz erhalten)
8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 8 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode während der Studie und für 3 Monate danach ist Medikamentengabe studieren
9. Jeder Patient mit der Diagnose eines metastasierten Melanoms an beliebiger Stelle. Dazu gehören unbehandelte Patienten oder solche, die mit Chemotherapie oder Biochemotherapie behandelt werden.
10. dürfen zur Behandlung ihrer Krankheit kein hypomethylierendes Mittel oder Histon-Deacetylase-Mittel eingenommen haben. Patienten, die zielgerichtete Wirkstoffe erhalten, würden nur eine zweiwöchige Auswaschphase benötigen.
11. Jeder Patient mit metastasierendem Melanom kommt unabhängig von einer vorherigen Behandlung in Frage.
12. Die Patienten müssen eine Krankheitsprogression während oder nach ihrem letzten Behandlungsschema oder bei der erstmaligen Vorstellung mit metastasierter Erkrankung gehabt haben, eine chirurgische Option kann in Betracht gezogen werden, wenn es sich um einen lokalisierten Rückfall handelt.
13. Patienten mit ZNS-Erkrankungen kommen nur für eine Behandlung in Frage, nachdem ihre ZNS-Erkrankung direkt mit einer Strahlentherapie behandelt wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Hemmer oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
2. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Behandlung mit Panobinostat Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen
3. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: Screening-EKG mit einer QTc > 450 ms, bestätigt durch ein Zentrallabor vor Aufnahme in die Studie; Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom; Geschichte der anhaltenden ventrikulären Tachykardie; Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de Pointes; Bradykardie ist definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz von ≥ 50 Schlägen pro Minute sind geeignet; Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt; Herzinsuffizienz (NY Heart Association Klasse III oder IV); Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
4. Unkontrollierter Bluthochdruck
5. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen
6. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
7. Patienten mit ungelöstem Durchfall > CTCAE-Grad 1
8. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Panobinostat signifikant verändern kann
9. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
10. Patienten, die < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten oder sich einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
11. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie.
12. Patienten, die keine messbare Krankheit haben.
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach Ende der Behandlung eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine dieser Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode sein. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten). Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 8 Tagen nach der ersten Verabreichung von oralem Panobinostat einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
14. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein
15. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren außer einem kurativ behandelten CIS des Gebärmutterhalses oder einem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
16. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich
17. Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen