Léčba rezistentního metastatického melanomu pomocí decitabinu, temozolomidu a panobinostatu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
2. Stav výkonu ECOG ≤ 2
3. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST a CHOI. Minimální průměr cílové léze by měl mít dvojnásobek tloušťky řezu CT, tj. 10 mm

5. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   Hematologie: Počet neutrofilů > 1500/mm3; Počet krevních destiček > 100 000/mm3L; Hemoglobin ≥ 9 g/dl Biochemie: AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x horní hranice normálu, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním; Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normální; sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min; Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ spodní hranice normálu; Hladina draslíku v séru ≥ dolní hranice normálu; Sérový sodík ≥ spodní hranice normy; Sérový albumin ≥ dolní hranice normy nebo 3 g/dl; Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz

6. Základní ECHO musí prokázat LVEF ≥ spodní hranici ústavního normálu.
7. TSH a volný T4 v normálních mezích (pacienti mohou být na substituci hormonů štítné žlázy)
8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 8 dnů od prvního podání studované léčby a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, jedna z nich je bariérová během studie a 3 měsíce po poslední podávání studovaného léku
9. Každý pacient s diagnózou metastatického melanomu z jakéhokoli místa. Patří mezi ně neléčení pacienti nebo pacienti léčení chemoterapií nebo biochemoterapií.
10. Při léčbě svého onemocnění nesměli užívat hypomethylační činidlo nebo činidlo histondeacetylázy. Pacienti, kteří dostávají cílené látky, by potřebovali pouze 2týdenní vymývací období.
11. Způsobilý bude každý pacient s metastatickým melanomem bez ohledu na předchozí léčbu.
12. Pacienti museli mít progresi onemocnění během nebo po posledním léčebném režimu nebo při prvním výskytu metastatického onemocnění. Pokud se jedná o lokalizovaný relaps, může být zvažována chirurgická možnost.
13. Pacienti s onemocněním CNS jsou způsobilí k léčbě pouze poté, co bylo jejich onemocnění CNS přímo léčeno radiační terapií.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
2. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem
3. Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících: Screening EKG s QTc > 450 msec potvrzený centrální laboratoří před zařazením do studie; Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT; Setrvalá ventrikulární tachykardie v anamnéze; Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes; Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu. Vhodné jsou pacienti s kardiostimulátorem a srdeční frekvencí ≥ 50 tepů za minutu; Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie; Městnavé srdeční selhání (NY Heart Association třída III nebo IV); Blokáda pravého raménka a levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
4. Nekontrolovaná hypertenze
5. Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes
6. Současné užívání inhibitorů CYP3A4
7. Pacienti s neřešeným průjmem > CTCAE stupeň 1
8. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního panobinostatu
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
10. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, jakýkoli hodnocený lék nebo podstoupili větší chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
11. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie.
12. Pacienti, kteří nemají žádné měřitelné onemocnění.
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat dvojitou bariérovou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod antikoncepce musí být bariérová metoda. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 8 dnů od prvního podání perorálního panobinostatu.
14. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom
15. Pacienti s anamnézou jiného primárního zhoubného nádoru během 5 let jiného než kurativního CIS děložního čípku nebo bazálního či spinocelulárního karcinomu kůže
16. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
17. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas