Une étude pharmacodynamique ouverte du bevacivumab et du pazopanib dans le carcinome à cellules rénales

Critère d'intégration:

• RCC non résécable confirmé histologiquement (tout sous-type histologique) ou cytologique avec une composante de cellules claires.
• Preuve documentée de la progression radiologique basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] pendant le traitement de première ligne (ou plus) RCC et dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab).
• Preuve d'une maladie mesurable de manière unidimensionnelle (c'est-à-dire au moins 1 masse tumorale maligne qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension avec le diamètre le plus long supérieur ou égal à 20 mm avec un scanner ou une IRM conventionnels ou V10 mm avec un scanner spiralé [si spirale La tomodensitométrie est utilisée, la taille minimale de la lésion doit être le double de l'intervalle de reconstruction utilisé, par exemple, si la taille de la reconstruction est de 7 mm, la taille de la lésion doit être supérieure ou égale à 14 mm]) Remarque : le sujet doit être exclu si toutes les lésions mesurables de base sont dans les zones précédemment irradiées.
• Indemne de toute maladie maligne autre que le RCC pendant au moins 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab) dans cette étude, à l'exception de ce qui suit : carcinome cervical in situ, mélanome in situ, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Résolution de tous les effets toxiques aigus de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou des procédures chirurgicales antérieures au NCI CTCAE Grade 1 ou moins.
• Fonction d'organe adéquate telle que définie par les plages de laboratoire
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, et désireux et capable de se conformer aux exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus au moment du dépistage. Une femme est éligible pour participer si elle est en âge de procréer (voir ci-dessous) ou si elle est en âge de procréer et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception définies à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab) jusqu'au 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (bévacizumab ou pazopanib).

Le potentiel de non-procréation est défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes bilatérale documentée, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie ; ou les femmes ménopausées avec 12 mois d'aménorrhée spontanée. Si la durée exacte de l'aménorrhée n'est pas connue, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieure ou égale à 40 MUI/mL et de l'œstradiol inférieur ou égal à 40 pg/mL (inférieur ou égal à 140 pmol/L ) sera requis comme confirmation. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception approuvées si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

Un sujet masculin est éligible pour participer s'il accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab) jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (bevacizumab ou pazopanib).

Critères d'inclusion pour la progression vers la partie II

• Le sujet remplissait tous les critères d'éligibilité (y compris les critères d'inclusion et d'exclusion) pour participer à la partie I de l'étude.
• De l'avis de l'investigateur, le sujet tirerait un bénéfice thérapeutique continu d'une thérapie anti-angiogénique.
• De l'avis de l'investigateur, il n'existe aucun problème d'innocuité qui présenterait un profil bénéfice/risque inacceptable pour le traitement par le pazopanib.
• Le sujet est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Preuve clinique de cancer métastatique du système nerveux central ou de carcinomatose leptoméningée.
• Traitement antérieur par bevacizumab ou pazopanib, seul ou en association avec un autre traitement.

Remarque : Les patients qui ont déjà reçu un traitement avec des cytokines ou des agents anti-angiogéniques autres que le bevacizumab et le pazopanib peuvent être pris en compte pour l'étude.

• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au bévacizumab ou au pazopanib ou à des composants du bévacizumab ou du pazopanib (autres que les médicaments actifs), ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique la participation.
• Toute autre thérapie anticancéreuse (radiothérapie, chimiothérapie ou immunothérapie) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et se prolongeant jusqu'à la fin du traitement et de toutes les procédures de l'étude. Une radiothérapie palliative préalable sur une ou plusieurs lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée.
• Utilisation d'un agent expérimental, y compris un agent anticancéreux expérimental, dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du médicament à l'étude.
• La maladie évaluable ne convient pas à la biopsie ou le patient ne veut pas ou n'est pas suffisamment apte à subir des biopsies en série de son cancer aux moments spécifiés à la section 4.7.
• Une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab), ou l'anticipation d'une intervention chirurgicale majeure (qui ne peut pas être reportée) à partir de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 28 jours après la dernière dose de médicament d'étude. L'investigateur doit confirmer que toute incision chirurgicale antérieure a complètement cicatrisé avant de commencer le traitement.
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique, ou de toute plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Hémoptysie dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation de doses thérapeutiques de warfarine dans les 5 demi-vies de la première dose du médicament à l'étude et pendant le traitement dans l'étude. Remarque : L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée pendant l'étude. Les patients peuvent passer de la warfarine à l'héparine de bas poids moléculaire pendant la durée de cette étude si, de l'avis de l'investigateur, cela ne présente pas un risque indu pour la sécurité du patient.
• Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) Hémorragie de grade 3 dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : syndrome de malabsorption, résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude, ulcère peptique actif, lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec suspicion de saignement, maladie inflammatoire de l'intestin , Colite ulcéreuse ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation, Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de diverticulite symptomatique dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab).
• Lésions endobronchiques connues ou atteinte des gros vaisseaux pulmonaires par la tumeur.
• Infection active ou non contrôlée au moment de la première dose du médicament à l'étude (bévacizumab) qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significative et présente un risque de sécurité pour la participation à l'étude.
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 millisecondes (msec).
• Résultat de test positif antérieur pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), tel que déterminé sur les antécédents médicaux.
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude (bevacizumab) : angioplastie cardiaque ou pose d'un stent, angor grave et/ou instable, infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien (PAC), insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV ( tel que défini par la New York Heart Association [NYHA]), une maladie vasculaire périphérique symptomatique, des troubles du rythme cardiaque de grade 2 ou supérieur au NCI CTCAE et une fibrillation auriculaire de tout grade.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire
• Hypertension mal contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) supérieure ou égale à 90 mmHg.

Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Si des médicaments antihypertenseurs sont instaurés ou ajustés, la tension artérielle doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 24 heures. Les valeurs SBP / DBP de chaque évaluation de la pression artérielle doivent être supérieures à 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

• Antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois Comme indiqué ci-dessus, la warfarine ne doit pas être administrée dans les 5 demi-vies suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Dispositifs médicaux métalliques internes ou autres objets métalliques susceptibles de mettre en danger la santé du sujet et/ou d'interférer avec les examens IRM, y compris les stimulateurs cardiaques, les clips d'anévrisme aortique ou cérébral, les valves cardiaques artificielles, les implants ferromagnétiques, les éclats d'obus, les fils de suture, les prothèses articulaires, les os ou des goupilles/tiges/vis/clips d'articulation, ou des bijoux en métal non amovibles (par exemple, des bagues).
• Antécédents d'hypersensibilité au gadolinium ou à d'autres agents de contraste colorants intraveineux.
• Antécédents d'hypersensibilité aux produits de contraste iodés ou antécédents d'asthme sévère.
• Sujets atteints de diabète de type II qui reçoivent actuellement un traitement à la metformine et, de l'avis de l'investigateur, seraient incapables de renoncer au traitement pendant une période d'environ 24 heures autour de chaque procédure [18F]FDG-PET.
• Toute autre condition médicale aiguë ou chronique ou anomalie (par exemple, anomalie de laboratoire) qui, de l'avis de l'investigateur, peut entraîner un risque de sécurité inacceptable pour le sujet de sa participation à cette étude (soit en raison du bevacizumab, du pazopanib ou des procédures d'étude ) ou peut interférer avec l'interprétation des données du sujet, et rendrait donc le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
• Femmes enceintes, déterminées par un test bêta-hCG sérique positif lors du dépistage.
• Femmes allaitantes qui ne veulent pas interrompre l'allaitement à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude (bévacizumab) jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (bévacizumab ou pazopanib).
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité à l'étude.