En åben-label farmakodynamisk undersøgelse af bevacivumab og pazopanib i nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk (enhver histologisk undertype) eller cytologisk bekræftet uoperabel RCC med en klar cellekomponent.
• Erfarne dokumenterede beviser for radiologisk progression baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] under førstelinjebehandling (eller højere) RCC-behandling og inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab).
• Bevis for endimensionelt målbar sygdom (dvs. mindst 1 malign tumormasse, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension med den længste diameter større end eller lig med 20 mm med konventionel CT eller MRI eller V10 mm med spiral CT-scanning [hvis spiral CT-scanning anvendes, mindste læsionsstørrelse skal være det dobbelte af det anvendte rekonstruktionsinterval, f.eks. hvis rekonstruktionsstørrelsen er 7 mm, skal læsionsstørrelsen være større end eller lig med 14 mm]) Bemærk: Forsøgspersonen bør udelukkes, hvis alle baseline målbare læsioner er inden for tidligere bestrålede områder.
• Fri for enhver anden malign sygdom end RCC i mindst 5 år forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab) i denne undersøgelse, med undtagelse af følgende: Cervikal carcinom in situ, Melanoma in situ, Basal- eller pladecellecarcinom af huden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE Grad 1 eller mindre.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af laboratorieintervaller Bemærk: Laboratorieværdier lige uden for disse intervaller kan inkluderes, hvis disse resultater efter investigator og medicinsk monitor ikke vil forstyrre undersøgelsen eller udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke og villig og i stand til at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Mænd og kvinder over eller lig med 18 år ved screening. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder (se nedenfor), eller hvis hun er i den fødedygtige alder og accepterer at bruge en af ​​de definerede præventionsmetoder fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab) indtil 4. måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab eller pazopanib).

Ikke-fertilitet er defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi eller hysterektomi; eller postmenopausale kvinder med 12 måneders spontan amenoré. Hvis den nøjagtige varighed af amenoré er ukendt, en blodprøve med simultan follikelstimulerende hormon (FSH) større end eller lig med 40 MIU/ml og østradiol mindre end eller lig med 40 pg/ml (mindre end eller lig med 140 pmol/L ) vil være påkrævet som bekræftelse. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil være forpligtet til at bruge en af ​​de godkendte præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.

En mandlig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis han accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab) indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab eller pazopanib).

Inklusionskriterier for progression til del II

• Forsøgspersonen opfyldte alle berettigelseskriterier (inklusive inklusions- og eksklusionskriterier) for deltagelse i del I af undersøgelsen.
• Efter efterforskerens opfattelse vil forsøgspersonen få fortsat terapeutisk fordel af anti-angiogene terapi.
• Efter investigators opfattelse er der ingen sikkerhedsmæssige betænkeligheder, der ville udgøre en uacceptabel fordel:risiko-profil for behandling med pazopanib.
• Forsøgspersonen er i stand til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk tegn på cancer, der metastaserer centralnervesystemet eller leptomeningeal carcinomatose.
• Tidligere behandling med bevacizumab eller pazopanib, enten alene eller i kombination med anden behandling.

Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget behandling med andre cytokiner eller anti-angiogene midler end bevacizumab og pazopanib, kan overvejes til undersøgelsen.

• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til bevacizumab eller pazopanib eller komponenter af bevacizumab eller pazopanib (bortset fra aktive lægemidler), eller en historie med lægemidler eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors vurdering, kontraindikerer deltagelse.
• Enhver anden anticancerterapi (strålebehandling, kemoterapi eller immunterapi) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og strækker sig gennem afslutning af behandling og alle undersøgelsesprocedurer. Forudgående palliativ strålebehandling af metastaserende læsion(er) er tilladt, forudsat at der er mindst én målbar læsion, som ikke er blevet bestrålet.
• Brug af et forsøgsmiddel, herunder et forsøgsmiddel mod kræft, inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Vurderbar sygdom er uegnet til biopsi, eller patienten er uvillig eller ikke tilstrækkelig egnet til at gennemgå seriebiopsier af deres kræftsygdom på de tidspunkter, der er specificeret i afsnit 4.7.
• Et større kirurgisk indgreb eller traumatisk skade inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab), eller forventning om et større kirurgisk indgreb (som ikke kan omlægges) fra den første dosis af undersøgelsesmedicin til 28 dage efter den sidste dosis af studere medicin. Investigatoren bør bekræfte, at ethvert tidligere kirurgisk snit er fuldstændigt helet, inden behandlingen påbegyndes.
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese eller ethvert alvorligt, ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud.
• Hæmoptyse inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Brug af terapeutiske doser af warfarin inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesmedicin og under behandlingen i undersøgelsen. Bemærk: Brug af lavmolekylært heparin er tilladt under undersøgelsen. Patienter kan skifte fra warfarin til lavmolekylært heparin i denne undersøgelses varighed, hvis dette efter investigator ikke udgør en unødig sikkerhedsrisiko for patienten.
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 blødning inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til: Malabsorptionssyndrom, Større resektion af maven eller tyndtarmen, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet, Aktiv mavesårsygdom, Kendte intraluminale metastatiske læsioner med mistanke om blødning, Inflammatorisk tarmsygdom , Colitis ulcerosa eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering, anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal absces eller symptomatisk divertikulitis inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab).
• Kendte endobronchiale læsioner eller involvering af store lungekar af tumor.
• Aktiv eller ukontrolleret infektion på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab), som efter investigator er klinisk signifikant og udgør en sikkerhedsrisiko for deltagelse i undersøgelsen.
• Forlængelse af korrigeret QT-interval (QTc) >480 millisekunder (msec).
• Tidligere positivt testresultat for humant immundefektvirus (HIV) antistof, som bestemt på medicinsk historie.
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab): Hjerteangioplastik eller stenting, svær og/eller ustabil angina, myokardieinfarkt, koronararterie bypassgraft (CABG), kongestivt hjertesvigt i klasse III eller IV ( som defineret af New York Heart Association [NYHA]), Symptomatisk perifer vaskulær sygdom, Hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE Grade 2 eller højere og atrieflimren af ​​enhver grad.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
• Dårligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) af geater end eller lig med 140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) af geater end eller lig med 90 mmHg.

Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. Hvis antihypertensiv medicin påbegyndes eller justeres, skal blodtrykket vurderes igen ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 24 timer. SBP/DBP-værdierne fra hver blodtryksvurdering skal være højere end 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.

• Anamnese med lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder Bemærk: Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede. Som nævnt ovenfor bør warfarin ikke administreres inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Internt medicinsk udstyr af metal eller andre metalgenstande, der kan bringe forsøgspersonens helbred i fare og/eller forstyrre MR-scanninger, herunder pacemakere, aorta- eller cerebrale aneurismeklemmer, kunstige hjerteklapper, ferromagnetiske implantater, granatsplinter, trådsuturer, ledudskiftninger, knogler eller ledstifter/stænger/skruer/clips eller ikke-aftagelige metalsmykker (f.eks. ringe).
• Anamnese med overfølsomhed over for gadolinium eller andre intravenøse farvekontrastmidler.
• Anamnese med overfølsomhed over for jod-baserede kontrastmidler eller anamnese med svær astma.
• Forsøgspersoner med type II-diabetes, som i øjeblikket modtager metforminbehandling, og som efter investigator vurderer, ville være ude af stand til at give afkald på behandlingen i en cirka 24-timers periode omkring hver [18F]FDG-PET-procedure.
• Enhver anden akut eller kronisk medicinsk tilstand eller abnormitet (f.eks. laboratorieabnormitet), som efter investigatorens mening kan resultere i en uacceptabel sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen ved deltagelse i denne undersøgelse (enten på grund af bevacizumab, pazopanib eller undersøgelsesprocedurer) ) eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgspersonens data, og vil derfor gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Gravide kvinder, som bestemt ved positiv serum Beta-hCG-test ved screening.
• Ammende kvinder, som ikke er villige til at afbryde amningen fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab) til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (bevacizumab eller pazopanib).
• Alle alvorlige og/eller ustabile allerede eksisterende medicinske, psykiatriske eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsen.