Otevřená farmakodynamická studie bevacivumabu a pazopanibu u renálního buněčného karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky (jakýkoli histologický podtyp) nebo cytologicky potvrzený neresekabilní RCC s jasnou buněčnou složkou.
• Zkušený dokumentovaný důkaz radiologické progrese založený na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] během léčby první linie (nebo vyšší) RCC a během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku (bevacizumab).
• Důkaz jednorozměrně měřitelného onemocnění (tj. alespoň 1 hmota maligního nádoru, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru s nejdelším průměrem větším nebo rovným 20 mm s konvenčním CT nebo MRI nebo V10 mm se spirálním CT skenem [pokud je spirální Používá se CT sken, minimální velikost léze by měla být dvojnásobkem použitého intervalu rekonstrukce, např. pokud je velikost rekonstrukce 7 mm, velikost léze by měla být větší nebo rovna 14 mm]) Poznámka: Subjekt by měl být vyloučen, pokud jsou všechny měřitelné léze na začátku v dříve ozářených oblastech.
• Bez jakéhokoli maligního onemocnění kromě RCC po dobu nejméně 5 let před první dávkou studovaného léku (bevacizumab) v této studii, s výjimkou následujících: karcinom děložního čípku in situ, melanom in situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Řešení všech akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň 1 nebo nižší NCI CTCAE.
• Přiměřená orgánová funkce definovaná laboratorními rozsahy Poznámka: Laboratorní hodnoty těsně mimo tato rozmezí mohou být zahrnuty, pokud podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru nebudou tyto nálezy ovlivňovat studii nebo představovat nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Schopný dát písemný informovaný souhlas a ochotný a schopný splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři souhlasu.
• Muži a ženy starší nebo rovnající se 18 letům při screeningu. Subjekt ženského pohlaví se může zúčastnit, pokud není v plodném věku (viz níže) nebo pokud je ve fertilním věku a souhlasí s používáním jedné z definovaných metod antikoncepce od doby první dávky studovaného léku (bevacizumab) do 4. měsíce po poslední dávce studovaného léku (bevacizumab nebo pazopanib).

Neplodnost je definována jako premenopauzální ženy s dokumentovanou bilaterální tubární ligací, bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií; nebo ženy po menopauze s 12měsíční spontánní amenoreou. Pokud přesné trvání amenorey není známo, vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) vyšším nebo rovným 40 MIU/ml a estradiolem nižším nebo rovným 40 pg/ml (méně než nebo rovným 140 pmol/l ) bude vyžadováno jako potvrzení. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu ze schválených metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

Mužský subjekt je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v od okamžiku první dávky studovaného léčiva (bevacizumab) do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva (bevacizumab nebo pazopanib).

Kritéria pro zařazení do části II

• Subjekt splnil všechna kritéria způsobilosti (včetně kritérií pro zařazení a vyloučení) pro účast v části I studie.
• Podle názoru výzkumníka by subjekt měl z antiangiogenní terapie trvalý terapeutický přínos.
• Podle názoru zkoušejícího neexistují žádné bezpečnostní obavy, které by představovaly nepřijatelný profil přínosu a rizika léčby pazopanibem.
• Subjekt je schopen spolknout a udržet orální lék.

Kritéria vyloučení:

• Klinický důkaz metastatického karcinomu do centrálního nervového systému nebo leptomeningeální karcinomatózy.
• Předchozí léčba bevacizumabem nebo pazopanibem, buď samostatně, nebo v kombinaci s jinou terapií.

Poznámka: Do studie mohou být zváženi pacienti, kteří byli dříve léčeni cytokiny nebo antiangiogenními látkami jinými než bevacizumab a pazopanib.

• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s bevacizumabem nebo pazopanibem nebo složkami bevacizumabu nebo pazopanibu (jiné než aktivní léky), nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor, kontraindikuje účast.
• Jakákoli jiná protirakovinná terapie (radioterapie, chemoterapie nebo imunoterapie) během 28 dnů před první dávkou studijní medikace a prodlužující se dokončením léčby a všech procedur studie. Předchozí paliativní radioterapie metastatické léze (lézí) je povolena za předpokladu, že existuje alespoň jedna měřitelná léze, která nebyla ozářena.
• Použití zkoumaného činidla, včetně zkoumaného protirakovinného činidla, během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léčiva.
• Hodnotitelné onemocnění není vhodné pro biopsii nebo pacient není ochoten nebo není dostatečně způsobilý podstoupit sériové biopsie svého karcinomu v časových bodech specifikovaných v části 4.7.
• Velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění během 28 dnů před první dávkou studovaného léku (bevacizumab) nebo očekávání velkého chirurgického zákroku (který nelze přeplánovat) od první dávky studovaného léku do 28 dnů po poslední dávce studovat léky. Zkoušející by měl před zahájením léčby potvrdit, že jakákoli předchozí chirurgická incize se zcela zhojila.
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy nebo jakékoli vážné, nehojící se rány, vředu nebo zlomeniny kosti.
• Hemoptýza do 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Použití terapeutických dávek warfarinu během 5 poločasů první dávky studované medikace a během léčby ve studii. Poznámka: Během studie je povoleno použití nízkomolekulárního heparinu. Pacienti mohou být po dobu trvání této studie převedeni z warfarinu na nízkomolekulární heparin, pokud to podle názoru zkoušejícího nepředstavuje pro pacienta nepřiměřené bezpečnostní riziko.
• Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) Krvácení stupně 3 během 28 dnů po první dávce studovaného léku.
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality včetně, ale bez omezení na: malabsorpční syndrom, rozsáhlá resekce žaludku nebo tenkého střeva, která by mohla ovlivnit absorpci studovaného léku, aktivní peptický vřed, známá intraluminální metastatická léze s podezřením na krvácení, zánětlivé onemocnění střev , ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace, anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, nitrobřišní absces nebo symptomatická divertikulitida do 28 dnů od první dávky studovaného léku (bevacizumab).
• Známé endobronchiální léze nebo postižení velkých plicních cév nádorem.
• Aktivní nebo nekontrolovaná infekce v době první dávky studovaného léku (bevacizumab), která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná a představuje bezpečnostní riziko pro účast ve studii.
• Prodloužení opraveného intervalu QT (QTc) >480 milisekund (ms).
• Předchozí pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), jak bylo zjištěno v anamnéze.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku (bevacizumab): Srdeční angioplastika nebo stentování, těžká a/nebo nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, bypass koronární artérie (CABG), městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV ( jak je definováno New York Heart Association [NYHA]), symptomatické onemocnění periferních cév, srdeční dysrytmie NCI CTCAE stupně 2 nebo vyšší a fibrilace síní jakéhokoli stupně.
• Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze
• Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) vyšší než nebo rovný 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) vyšší než nebo rovný 90 mmHg.

Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Pokud se zahájí nebo upraví antihypertenzní léčba, krevní tlak musí být znovu změřen ve dvou případech, které jsou od sebe vzdáleny minimálně 24 hodin. Aby byl subjekt způsobilý pro studii, musí být hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení krevního tlaku vyšší než 140/90 mmHg.

• Plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí. Jak je uvedeno výše, warfarin by neměl být podáván během 5 poločasů po první dávce studovaného léku.
• Vnitřní kovové lékařské přístroje nebo jiné kovové předměty, které mohou ohrozit zdraví subjektu a/nebo narušovat skenování magnetickou rezonancí, včetně kardiostimulátorů, klipů na aortální nebo cerebrální aneuryzma, umělé srdeční chlopně, feromagnetické implantáty, šrapnely, drátěné stehy, kloubní náhrady, kosti nebo kloubové kolíky/tyče/šrouby/spony nebo neodnímatelné kovové šperky (např. prsteny).
• Anamnéza přecitlivělosti na gadolinium nebo jiné intravenózní barevné kontrastní látky.
• Hypersenzitivita na kontrastní látky na bázi jódu v anamnéze nebo těžké astma v anamnéze.
• Subjekty s diabetem typu II, kteří v současné době dostávají léčbu metforminem a podle úsudku zkoušejícího, by nebyli schopni vzdát se terapie po dobu přibližně 24 hodin kolem každé procedury [18F]FDG-PET.
• Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní stav nebo abnormalita (např. laboratorní abnormalita), která podle názoru zkoušejícího může mít za následek nepřijatelné bezpečnostní riziko pro subjekt z účasti v této studii (buď v důsledku bevacizumabu, pazopanibu nebo postupů studie ) nebo může zasahovat do interpretace údajů subjektu, a proto by byl subjekt nevhodný pro vstup do této studie.
• Těhotné ženy, jak bylo stanoveno pozitivním sérovým testem Beta-hCG při screeningu.
• Kojící ženy, které nejsou ochotny přerušit kojení od doby první dávky studovaného léčiva (bevacizumab) do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva (bevacizumab nebo pazopanib).
• Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující lékařské, psychiatrické nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studie.