Um estudo farmacodinâmico aberto de bevacivumabe e pazopanibe em carcinoma de células renais

Critério de inclusão:

• CCR irressecável histologicamente (qualquer subtipo histológico) ou confirmado citologicamente com um componente de células claras.
• Evidência documentada experiente de progressão radiológica com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] durante a terapia de RCC de primeira linha (ou superior) e dentro de 6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo (bevacizumabe).
• Evidência de doença mensurável unidimensionalmente (ou seja, pelo menos 1 massa tumoral maligna que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão com o diâmetro maior maior ou igual a 20 mm com TC ou RM convencional ou V10 mm com tomografia computadorizada espiral [se espiral A tomografia computadorizada é usada, o tamanho mínimo da lesão deve ser duas vezes o intervalo de reconstrução usado, por exemplo, se o tamanho da reconstrução for de 7 mm, o tamanho da lesão deve ser maior ou igual a 14 mm]) Observação: o indivíduo deve ser excluído se todas as lesões mensuráveis ​​da linha de base forem dentro de áreas previamente irradiadas.
• Livre de qualquer doença maligna que não seja CCR por pelo menos 5 anos antes da primeira dose da medicação do estudo (bevacizumabe) neste estudo, com exceção do seguinte: carcinoma cervical in situ, melanoma in situ, carcinoma basocelular ou de células escamosas de a pele
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para NCI CTCAE Grau 1 ou inferior.
• Função adequada do órgão conforme definido pelos intervalos laboratoriais Nota: Valores laboratoriais fora desses intervalos podem ser incluídos se, na visão do investigador e do monitor médico, esses achados não interferirem no estudo ou representarem um risco inaceitável para o sujeito.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito e disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Homens e mulheres com idade igual ou superior a 18 anos na triagem. Uma mulher é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar (ver abaixo) ou se tiver potencial para engravidar e concordar em usar um dos métodos contraceptivos definidos desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo (bevacizumabe) até 4 meses após a última dose da medicação em estudo (bevacizumab ou pazopanib).

Não potencial para engravidar é definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária bilateral documentada, ooforectomia bilateral ou histerectomia; ou mulheres na pós-menopausa com 12 meses de amenorréia espontânea. Se a duração exata da amenorréia for desconhecida, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo maior ou igual a 40 MIU/mL e estradiol menor ou igual a 40 pg/mL (menor ou igual a 140 pmol/L ) será necessário como confirmação. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos anticoncepcionais aprovados se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

Um indivíduo do sexo masculino é elegível para participar se concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados desde o momento da primeira dose da medicação do estudo (bevacizumab) até 4 meses após a última dose da medicação do estudo (bevacizumab ou pazopanib).

Critérios de inclusão para progressão para a Parte II

• O sujeito atendeu a todos os critérios de elegibilidade (incluindo critérios de inclusão e exclusão) para participação na Parte I do estudo.
• Na opinião do Investigador, o sujeito obteria benefício terapêutico contínuo da terapia antiangiogênica.
• Na opinião do Investigador, não existem preocupações de segurança que possam apresentar um benefício inaceitável: perfil de risco para o tratamento com pazopanib.
• O sujeito é capaz de engolir e reter a medicação oral.

Critério de exclusão:

• Evidência clínica de câncer metastático para o sistema nervoso central ou carcinomatose leptomeníngea.
• Tratamento prévio com bevacizumabe ou pazopanibe, isoladamente ou em combinação com outra terapia.

Nota: Os pacientes que receberam tratamento anterior com citocinas ou agentes antiangiogênicos diferentes de bevacizumabe e pazopanibe podem ser considerados para o estudo.

• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas a bevacizumabe ou pazopanibe ou componentes de bevacizumabe ou pazopanibe (exceto drogas ativas), ou história de alergia a drogas ou outras que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica a participação.
• Qualquer outra terapia anticâncer (radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia) dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e estendendo-se até a conclusão do tratamento e todos os procedimentos do estudo. Radioterapia paliativa prévia para lesão(ões) metastática(s) é permitida, desde que haja pelo menos uma lesão mensurável que não tenha sido irradiada.
• Uso de um agente experimental, incluindo um agente anti-câncer experimental, dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose da medicação do estudo.
• A doença avaliável é inadequada para biópsia ou o paciente não está disposto ou não está suficientemente apto para se submeter a biópsias seriadas de seu câncer nos pontos de tempo especificados na Seção 4.7.
• Um grande procedimento cirúrgico ou lesão traumática dentro de 28 dias antes da primeira dose da medicação em estudo (bevacizumabe), ou antecipação de um grande procedimento cirúrgico (que não pode ser reagendado) desde a primeira dose da medicação em estudo até 28 dias após a última dose de medicamento do estudo. O investigador deve confirmar que qualquer incisão cirúrgica anterior tenha cicatrizado completamente antes de iniciar o tratamento.
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica, ou qualquer ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Hemoptise dentro de 6 semanas após a primeira dose da medicação do estudo.
• Uso de doses terapêuticas de varfarina dentro de 5 meias-vidas da primeira dose da medicação do estudo e durante o tratamento no estudo. Nota: O uso de heparina de baixo peso molecular é permitido durante o estudo. Os pacientes podem mudar de varfarina para heparina de baixo peso molecular durante este estudo se, na opinião do investigador, isso não apresentar um risco de segurança indevido para o paciente.
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 3 hemorragia dentro de 28 dias da primeira dose da medicação do estudo.
• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo, entre outras: síndrome de má absorção, ressecção importante do estômago ou intestino delgado que pode afetar a absorção do medicamento do estudo, úlcera péptica ativa, lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com suspeita de sangramento, doença inflamatória intestinal , Colite ulcerosa ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração, História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou diverticulite sintomática dentro de 28 dias após a primeira dose da medicação em estudo (bevacizumabe).
• Lesões endobrônquicas conhecidas ou envolvimento de grandes vasos pulmonares por tumor.
• Infecção ativa ou não controlada no momento da primeira dose do medicamento do estudo (bevacizumabe) que, na opinião do investigador, é clinicamente significativa e apresenta um risco de segurança para a participação no estudo.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) >480 milissegundos (ms).
• Resultado de teste anterior positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV), conforme determinado no histórico médico.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo (bevacizumabe): angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina grave e/ou instável, infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV ( conforme definido pela New York Heart Association [NYHA]), doença vascular periférica sintomática, arritmias cardíacas de grau 2 ou superior NCI CTCAE e fibrilação atrial de qualquer grau.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
• Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) maior ou igual a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) maior ou igual a 90 mmHg.

Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. Caso sejam iniciadas ou ajustadas medicações anti-hipertensivas, a pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 24 horas. Os valores de PAS/PAD de cada avaliação da pressão arterial devem ser superiores a 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.

• Histórico de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis. Conforme declarado acima, a varfarina não deve ser administrada dentro de 5 meias-vidas da primeira dose da medicação em estudo.
• Dispositivos médicos internos de metal ou outros itens de metal que possam colocar a saúde do sujeito em risco e/ou interferir nos exames de ressonância magnética, incluindo marcapassos cardíacos, clipes de aneurisma aórtico ou cerebral, válvulas cardíacas artificiais, implantes ferromagnéticos, estilhaços, suturas de arame, substituições de articulações, osso ou pinos/hastes/parafusos/grampos de juntas ou joias de metal não removíveis (por exemplo, anéis).
• História de hipersensibilidade ao gadolínio ou outros agentes de contraste intravenosos.
• História de hipersensibilidade a agentes de contraste à base de iodo ou história de asma grave.
• Indivíduos com diabetes tipo II que estão atualmente recebendo terapia com metformina e, na opinião do investigador, seriam incapazes de renunciar à terapia por um período aproximado de 24 horas em torno de cada procedimento [18F]FDG-PET.
• Qualquer outra condição ou anormalidade médica aguda ou crônica (por exemplo, anormalidade laboratorial) que, na opinião do investigador, possa resultar em um risco de segurança inaceitável para o sujeito da participação neste estudo (seja devido ao bevacizumabe, pazopanibe ou aos procedimentos do estudo ) ou pode interferir na interpretação dos dados do sujeito e, portanto, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
• Mulheres grávidas, conforme determinado pelo teste positivo de Beta-hCG no soro na triagem.
• Mulheres lactantes que não desejam interromper a amamentação desde o momento da primeira dose da medicação em estudo (bevacizumabe) até 4 meses após a última dose da medicação em estudo (bevacizumabe ou pazopanibe).
• Quaisquer condições médicas, psiquiátricas ou outras condições pré-existentes graves e/ou instáveis ​​que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na adesão ao estudo.