Открытое фармакодинамическое исследование бевацивумаба и пазопаниба при почечно-клеточной карциноме

Критерии включения:

• Гистологически (любой гистологический подтип) или цитологически подтвержденный неоперабельный ПКР со светлоклеточным компонентом.
• Имеющиеся документально подтвержденные данные рентгенологического прогрессирования на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] во время терапии ПКР первой линии (или выше) и в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб).
• Доказательства одномерно измеримого заболевания (т. е. по крайней мере 1 злокачественная опухолевая масса, которая может быть точно измерена по крайней мере в 1 измерении с наибольшим диаметром, превышающим или равным 20 мм при обычной КТ или МРТ, или V10 мм при спиральной КТ [если спиральная Используется компьютерная томография, минимальный размер поражения должен в два раза превышать используемый интервал реконструкции, например, если размер реконструкции составляет 7 мм, размер поражения должен быть больше или равен 14 мм]) Примечание: субъект должен быть исключен, если все исходные измеримые поражения на ранее облученных территориях.
• Отсутствие какого-либо злокачественного заболевания, кроме ПКР, по крайней мере за 5 лет до введения первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаба) в этом исследовании, за исключением следующего: карцинома шейки матки in situ, меланома in situ, базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожа
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до NCI CTCAE Grade 1 или ниже.
• Адекватная функция органов, определяемая лабораторными диапазонами. Примечание. Лабораторные значения, выходящие за пределы этих диапазонов, могут быть включены, если, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя, эти результаты не будут мешать исследованию или представлять неприемлемый риск для субъекта.
• Способны дать письменное информированное согласие, а также желают и могут соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме согласия.
• Мужчины и женщины старше 18 лет на момент скрининга. Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала (см. ниже) или если она имеет детородный потенциал и соглашается использовать один из определенных методов контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб) до 4 лет. месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (бевацизумаб или пазопаниб).

Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной двусторонней перевязкой маточных труб, двусторонней овариэктомией или гистерэктомией; или женщины в постменопаузе со спонтанной аменореей в течение 12 месяцев. Если точная продолжительность аменореи неизвестна, образец крови с одновременным определением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более или равным 40 млн МЕ/мл и эстрадиолом менее или равным 40 пг/мл (менее или равным 140 пмоль/л) ) потребуется в качестве подтверждения. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из утвержденных методов контрацепции, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.

Субъект мужского пола имеет право на участие, если он согласен использовать один из методов контрацепции, перечисленных в с момента приема первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб) до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (бевацизумаб или пазопаниб).

Критерии включения для перехода к Части II

• Субъект соответствовал всем критериям приемлемости (включая критерии включения и исключения) для участия в части I исследования.
• По мнению исследователя, субъект будет получать постоянную терапевтическую пользу от антиангиогенной терапии.
• По мнению исследователя, нет проблем с безопасностью, которые могли бы представлять неприемлемый профиль «польза:риск» при лечении пазопанибом.
• Субъект может глотать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Клинические признаки метастатического рака в центральную нервную систему или лептоменингеального карциноматоза.
• Предшествующее лечение бевацизумабом или пазопанибом отдельно или в комбинации с другими видами терапии.

Примечание. Пациенты, которые ранее получали лечение цитокинами или антиангиогенными препаратами, отличными от бевацизумаба и пазопаниба, могут быть рассмотрены для участия в исследовании.

• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного типа или идиосинкразия на препараты, химически родственные бевацизумабу или пазопанибу, или компонентам бевацизумаба или пазопаниба (кроме активных препаратов), или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, противопоказано участие.
• Любая другая противораковая терапия (лучевая терапия, химиотерапия или иммунотерапия) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и продление до завершения лечения и всех процедур исследования. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что имеется по крайней мере один поддающийся измерению очаг, который не подвергался облучению.
• Использование исследуемого агента, включая исследуемый противораковый агент, в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
• Поддающееся оценке заболевание не подходит для биопсии, или пациент не желает или недостаточно подходит для проведения серийных биопсий своего рака в моменты времени, указанные в Разделе 4.7.
• Обширное хирургическое вмешательство или травматическое повреждение в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб) или ожидание серьезного хирургического вмешательства (которое нельзя перенести) с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата изучить лекарство. Перед началом лечения исследователь должен подтвердить, что любой предшествующий хирургический разрез полностью зажил.
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза, либо любая серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Кровохарканье в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Использование терапевтических доз варфарина в течение 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого препарата и во время лечения в исследовании. Примечание: во время исследования разрешено использование низкомолекулярного гепарина. Пациенты могут быть переведены с варфарина на низкомолекулярный гепарин на время исследования, если, по мнению исследователя, это не представляет чрезмерного риска для безопасности пациента.
• Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) Кровотечение 3 степени в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, включая, помимо прочего: синдром мальабсорбции, обширную резекцию желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание исследуемого препарата, активную язвенную болезнь, известные внутрипросветные метастатические поражения с подозрением на кровотечение, воспалительное заболевание кишечника , язвенный колит или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации, наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или симптоматического дивертикулита в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб).
• Известные эндобронхиальные поражения или поражение крупных легочных сосудов опухолью.
• Активная или неконтролируемая инфекция во время приема первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб), которая, по мнению исследователя, является клинически значимой и представляет риск для безопасности участия в исследовании.
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) >480 миллисекунд (мсек).
• Предыдущий положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), как определено в истории болезни.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб): ангиопластика или стентирование сердца, тяжелая и/или нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность III или IV класса ( по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическое заболевание периферических сосудов, сердечные аритмии по NCI CTCAE Grade 2 или выше и мерцательная аритмия любой степени.
• История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) выше или равное 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) выше или равное 90 мм рт.ст.

Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. Если антигипертензивные препараты начаты или откорректированы, артериальное давление необходимо повторно оценивать в двух случаях с интервалом не менее 24 часов. Значения САД/ДАД при каждой оценке артериального давления должны быть больше 140/90 мм рт.ст., чтобы субъект мог быть допущен к участию в исследовании.

• История легочной эмболии или нелеченного тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Как указано выше, варфарин не следует вводить в течение 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого препарата.
• Внутренние металлические медицинские устройства или другие металлические предметы, которые могут поставить под угрозу здоровье субъекта и/или помешать МРТ-сканированию, включая кардиостимуляторы, зажимы для аневризмы аорты или головного мозга, искусственные сердечные клапаны, ферромагнитные имплантаты, шрапнель, проволочные швы, протезы суставов, кости или соединительные штифты/стержни/винты/зажимы, или несъемные металлические украшения (например, кольца).
• Гиперчувствительность к гадолинию или другим внутривенным контрастным веществам в анамнезе.
• История гиперчувствительности к контрастным веществам на основе йода или история тяжелой астмы.
• Субъекты с диабетом II типа, которые в настоящее время получают терапию метформином и, по мнению исследователя, не могут отказаться от терапии в течение приблизительно 24-часового периода перед каждой процедурой [18F]ФДГ-ПЭТ.
• Любое другое острое или хроническое заболевание или аномалия (например, лабораторная аномалия), которые, по мнению исследователя, могут привести к неприемлемому риску безопасности субъекта в связи с участием в этом исследовании (либо из-за бевацизумаба, пазопаниба, либо из-за процедур исследования). ) или может помешать интерпретации данных субъекта и, следовательно, сделает субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Беременные женщины, что определяется положительным тестом на бета-ХГЧ в сыворотке при скрининге.
• Кормящие женщины, которые не желают прекращать кормление грудью с момента приема первой дозы исследуемого препарата (бевацизумаб) до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (бевацизумаб или пазопаниб).
• Любые серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психиатрические или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или согласию на участие в исследовании.