Een open-label farmacodynamische studie van bevacivumab en pazopanib bij niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch (elk histologisch subtype) of cytologisch bevestigde inoperabele RCC met een heldere celcomponent.
• Ervaren gedocumenteerd bewijs van radiologische progressie op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] tijdens eerstelijns (of hoger) RCC-therapie en binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab).
• Bewijs van unidimensioneel meetbare ziekte (d.w.z. ten minste 1 kwaadaardige tumormassa die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie met de langste diameter groter dan of gelijk aan 20 mm met conventionele CT of MRI of V10 mm met spiraalvormige CT-scan [indien spiraalvormige CT-scan wordt gebruikt, de minimale laesiegrootte moet tweemaal het gebruikte reconstructie-interval zijn, bijv. als de reconstructiegrootte 7 mm is, moet de laesiegrootte groter zijn dan of gelijk zijn aan 14 mm]) Opmerking: Proefpersoon moet worden uitgesloten als alle bij aanvang meetbare laesies zijn binnen eerder bestraalde gebieden.
• Vrij van enige andere kwaadaardige ziekte dan RCC gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab) in deze studie, met uitzondering van de volgende: cervicaal carcinoom in situ, melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 1
• Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen tot NCI CTCAE Graad 1 of lager.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door laboratoriumbereiken Opmerking: Laboratoriumwaarden die net buiten dit bereik liggen, kunnen worden opgenomen als deze bevindingen naar de mening van de onderzoeker en medische monitor het onderzoek niet zullen verstoren of een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormen.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Mannen en vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar bij screening. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger kan worden (zie hieronder) of als ze zwanger kan worden en ermee instemt een van de gedefinieerde anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab) tot 4 maanden na de laatste dosis studiemedicatie (bevacizumab of pazopanib).

Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie; of postmenopauzale vrouwen met 12 maanden spontane amenorroe. Als de exacte duur van amenorroe niet bekend is, moet een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) groter dan of gelijk aan 40 MIU/ml en oestradiol kleiner dan of gelijk aan 40 pg/ml (minder dan of gelijk aan 140 pmol/L ) is vereist als bevestiging. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de goedgekeurde anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.

Een mannelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als hij ermee instemt een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden vermeld in de periode vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab) tot 4 maanden na de laatste dosis studiemedicatie (bevacizumab of pazopanib).

Inclusiecriteria voor voortgang naar deel II

• De proefpersoon voldeed aan alle geschiktheidscriteria (inclusief in- en exclusiecriteria) voor deelname aan deel I van het onderzoek.
• Naar de mening van de onderzoeker zou de proefpersoon blijvend therapeutisch voordeel halen uit anti-angiogene therapie.
• Naar de mening van de onderzoeker zijn er geen veiligheidsproblemen die een onaanvaardbaar voordeel/risicoprofiel voor behandeling met pazopanib zouden opleveren.
• De proefpersoon kan orale medicatie doorslikken en vasthouden.

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch bewijs van uitgezaaide kanker naar het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale carcinomatose.
• Eerdere behandeling met bevacizumab of pazopanib, alleen of in combinatie met andere therapieën.

Opmerking: Patiënten die eerder zijn behandeld met cytokine of andere anti-angiogene middelen dan bevacizumab en pazopanib kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan bevacizumab of pazopanib of componenten van bevacizumab of pazopanib (anders dan actieve geneesmiddelen), of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, contra-indiceert deelname.
• Elke andere antikankertherapie (radiotherapie, chemotherapie of immunotherapie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en verlengd tot en met voltooiing van de behandeling en alle studieprocedures. Voorafgaande palliatieve radiotherapie van gemetastaseerde laesie(s) is toegestaan, mits er minimaal één meetbare laesie is die niet is bestraald.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, inclusief een antikankermiddel in onderzoek, binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Beoordeelbare ziekte is niet geschikt voor biopsie of de patiënt is niet bereid of niet fit genoeg om seriële biopsieën van zijn kanker te ondergaan op de tijdstippen die zijn gespecificeerd in rubriek 4.7.
• Een grote chirurgische ingreep of traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab), of anticipatie op een grote chirurgische ingreep (die niet opnieuw kan worden gepland) vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 28 dagen na de laatste dosis van medicatie bestuderen. De onderzoeker moet bevestigen dat elke eerdere chirurgische incisie volledig is genezen voordat met de behandeling wordt begonnen.
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese, of een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bloedspuwing binnen 6 weken na de eerste dosis studiemedicatie.
• Gebruik van therapeutische doses warfarine binnen 5 halfwaardetijden van de eerste dosis onderzoeksmedicatie en tijdens de behandeling in de studie. Opmerking: Het gebruik van laagmoleculaire heparine is toegestaan ​​tijdens het onderzoek. Patiënten kunnen voor de duur van dit onderzoek worden overgeschakeld van warfarine op laagmoleculaire heparine als dit naar de mening van de onderzoeker geen onnodig veiligheidsrisico voor de patiënt oplevert.
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 3 bloeding binnen 28 dagen na de eerste dosis studiemedicatie.
• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot: malabsorptiesyndroom, ernstige resectie van de maag of dunne darm die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden, actieve maagzweer, bekende intraluminale metastatische laesie(s) met vermoedelijke bloeding, inflammatoire darmaandoening Colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie. Voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of symptomatische diverticulitis binnen 28 dagen na de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab).
• Bekende endobronchiale laesies of betrokkenheid van grote longvaten door tumor.
• Actieve of ongecontroleerde infectie op het moment van de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab) die, naar de mening van de onderzoeker, klinisch significant is en een veiligheidsrisico vormt voor deelname aan de studie.
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) >480 milliseconden (msec).
• Eerder positief testresultaat voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), zoals vastgesteld op basis van de medische geschiedenis.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab): Cardiale angioplastiek of stenting, Ernstige en/of onstabiele angina, Myocardinfarct, Coronary artery bypass graft (CABG), Klasse III of IV congestief hartfalen ( zoals gedefinieerd door de New York Heart Association [NYHA]), symptomatische perifere vasculaire ziekte, hartritmestoornissen van NCI CTCAE graad 2 of hoger en atriumfibrilleren van elke graad.
• Geschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
• Slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van meer dan of gelijk aan 140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van meer dan of gelijk aan 90 mmHg.

Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. Als antihypertensiva worden gestart of aangepast, moet de bloeddruk tweemaal opnieuw worden beoordeeld met een tussenpoos van minimaal 24 uur. De SBP/DBP-waarden van elke bloeddrukmeting moeten hoger zijn dan 140/90 mmHg om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.

• Geschiedenis van longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden Opmerking: Personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische antistollingsmiddelen komen in aanmerking. Zoals hierboven vermeld, mag warfarine niet worden toegediend binnen 5 halfwaardetijden na de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Interne metalen medische apparaten of andere metalen voorwerpen die de gezondheid van de proefpersoon in gevaar kunnen brengen en/of MRI-scans kunnen verstoren, waaronder pacemakers, aorta- of cerebrale aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen, ferromagnetische implantaten, granaatscherven, draadhechtingen, gewrichtsvervangingen, bot of verbindingspennen/stangen/schroeven/clips, of niet-verwijderbare metalen sieraden (bijv. ringen).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor gadolinium of andere intraveneuze kleurstofcontrastmiddelen.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor op jodium gebaseerde contrastmiddelen of voorgeschiedenis van ernstig astma.
• Proefpersonen met type II-diabetes die momenteel metforminetherapie krijgen en, naar het oordeel van de onderzoeker, gedurende een periode van ongeveer 24 uur rond elke [18F]FDG-PET-procedure niet van therapie kunnen afzien.
• Elke andere acute of chronische medische aandoening of afwijking (bijv. laboratoriumafwijking) die naar de mening van de onderzoeker kan leiden tot een onaanvaardbaar veiligheidsrisico voor de proefpersoon door deelname aan dit onderzoek (hetzij als gevolg van bevacizumab, pazopanib of onderzoeksprocedures). ) of kan de interpretatie van de gegevens van de proefpersoon verstoren, en zou de proefpersoon daarom ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Zwangere vrouwen, zoals bepaald door positieve serum Beta-hCG-test bij screening.
• Zogende vrouwen die niet willen stoppen met borstvoeding vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie (bevacizumab) tot 4 maanden na de laatste dosis studiemedicatie (bevacizumab of pazopanib).
• Alle ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.