Otwarte badanie farmakodynamiczne bewacywumabu i pazopanibu w raku nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie (dowolny podtyp histologiczny) lub cytologicznie nieoperacyjny RCC z wyraźnym komponentem komórkowym.
• Udokumentowane z doświadczenia dowody progresji radiologicznej w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] podczas leczenia pierwszego rzutu (lub dalszego) raka nerki i w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu).
• Dowód na jednowymiarowo mierzalną chorobę (tj. co najmniej 1 guz złośliwy, który można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze, przy czym najdłuższa średnica jest większa lub równa 20 mm za pomocą konwencjonalnej CT lub MRI lub V10 mm za pomocą spiralnej TK [jeśli spiralna Stosowana jest tomografia komputerowa, minimalna wielkość zmiany powinna być dwukrotnie większa od zastosowanej rekonstrukcji, np. jeśli wielkość rekonstrukcji wynosi 7 mm, wielkość zmiany powinna być większa lub równa 14 mm]) Uwaga: pacjenta należy wykluczyć, jeśli wszystkie podstawowe mierzalne zmiany są na wcześniej napromieniowanych obszarach.
• Wolna od jakiejkolwiek choroby nowotworowej innej niż RCC przez co najmniej 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu) w tym badaniu, z wyjątkiem następujących przypadków: rak szyjki macicy in situ, czerniak in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy Skóra
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej chemioterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia 1 lub niższego według NCI CTCAE.
• Odpowiednia czynność narządów określona przez zakresy laboratoryjne Uwaga: Wartości laboratoryjne znajdujące się tuż poza tymi zakresami można uwzględnić, jeżeli w opinii badacza i monitora medycznego wyniki te nie zakłócą badania ani nie będą stwarzać niedopuszczalnego ryzyka dla uczestnika.
• Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu zgody.
• Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat w momencie badania przesiewowego. Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę (patrz poniżej) lub jeśli jest w wieku rozrodczym i zgadza się na stosowanie jednej ze zdefiniowanych metod antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu) do 4. miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (bewacyzumabu lub pazopanibu).

Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym obustronnym podwiązaniem jajowodów, obustronnym wycięciem jajników lub histerektomią; lub kobiety po menopauzie z 12-miesięcznym spontanicznym brakiem miesiączki. Jeśli dokładny czas trwania braku miesiączki nie jest znany, należy pobrać próbkę krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) większym lub równym 40 mln j.m./ml i estradiolem mniejszym lub równym 40 pg/ml (mniejszym lub równym 140 pmol/l ) będzie wymagane jako potwierdzenie. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z zatwierdzonych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.

Uczestnik płci męskiej kwalifikuje się do udziału, jeśli wyrazi zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych w okresie od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu) do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (bewacyzumabu lub pazopanibu).

Kryteria włączenia do przejścia do części II

• Badany spełniał wszystkie kryteria kwalifikacyjne (w tym kryteria włączenia i wyłączenia) do udziału w części I badania.
• W opinii Badacza, podmiot odniósłby ciągłą korzyść terapeutyczną z terapii antyangiogennej.
• Zdaniem badacza nie ma obaw dotyczących bezpieczeństwa, które przedstawiałyby niedopuszczalny profil korzyści:ryzyka w przypadku leczenia pazopanibem.
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

• Kliniczne dowody przerzutów raka do ośrodkowego układu nerwowego lub raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub pazopanibem, samodzielnie lub w połączeniu z inną terapią.

Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie cytokinami lub lekami antyangiogennymi innymi niż bewacyzumab i pazopanib, mogą zostać włączeni do badania.

• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z bewacyzumabem lub pazopanibem lub składnikami bewacyzumabu lub pazopanibu (inne niż leki czynne) lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego GSK przeciwwskazał udział.
• Jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa (radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przedłużająca się do zakończenia leczenia i wszystkich procedur badawczych. Dozwolona jest wcześniejsza paliatywna radioterapia zmian przerzutowych, pod warunkiem, że istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, która nie została napromieniowana.
• Zastosowanie badanego środka, w tym badanego środka przeciwnowotworowego, w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Oceniana choroba nie nadaje się do biopsji lub pacjent nie chce lub nie jest wystarczająco sprawny, aby poddać się seryjnym biopsjom nowotworu w punktach czasowych określonych w części 4.7.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz urazowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu) lub przewidywanie poważnego zabiegu chirurgicznego (którego nie można przełożyć) od pierwszej dawki badanego leku do 28 dni po ostatniej dawce badanego leku studiować leki. Przed rozpoczęciem leczenia badacz powinien potwierdzić, że wszelkie wcześniejsze nacięcia chirurgiczne całkowicie się zagoiły.
• Dowód aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej lub jakiejkolwiek poważnej, niegojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości.
• Krwioplucie w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Stosowanie terapeutycznych dawek warfaryny w ciągu 5 okresów półtrwania pierwszej dawki badanego leku i podczas leczenia w badaniu. Uwaga: Podczas badania dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej. Pacjentów można zmienić z warfaryny na heparynę drobnocząsteczkową na czas trwania tego badania, jeśli w opinii badacza nie stanowi to nadmiernego zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Krwotok 3. stopnia w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym między innymi: zespół złego wchłaniania, duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie badanego leku, czynna choroba wrzodowa, znane zmiany przerzutowe do światła jelita z podejrzeniem krwawienia, choroba zapalna jelit , wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inne choroby przewodu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem perforacji, przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień w jamie brzusznej lub objawowe zapalenie uchyłka w wywiadzie w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu).
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe lub zajęcie dużych naczyń płucnych przez guz.
• Aktywne lub niekontrolowane zakażenie w czasie podania pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu), które w opinii badacza jest istotne klinicznie i stanowi zagrożenie bezpieczeństwa dla udziału w badaniu.
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) >480 milisekund (ms).
• Poprzedni pozytywny wynik testu na przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), jak ustalono na podstawie historii medycznej.
• Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu): angioplastyka serca lub stentowanie, ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV ( zgodnie z definicją New York Heart Association [NYHA]), objawowa choroba naczyń obwodowych, zaburzenia rytmu serca stopnia 2 lub wyższego wg NCI CTCAE oraz migotanie przedsionków dowolnego stopnia.
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego
• Źle kontrolowane nadciśnienie, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) większe lub równe 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) większe lub równe 90 mmHg.

Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. W przypadku rozpoczynania lub dostosowywania leków przeciwnadciśnieniowych ciśnienie tętnicze należy ponownie mierzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej 24 godzin. Aby pacjent kwalifikował się do badania, wartości SBP/DBP z każdej oceny ciśnienia krwi muszą być wyższe niż 140/90 mmHg.

• Historia zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy Uwaga: Pacjenci z niedawno przebytą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się. Jak stwierdzono powyżej, warfaryny nie należy podawać w ciągu 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki badanego leku.
• Wewnętrzne metalowe urządzenia medyczne lub inne metalowe przedmioty, które mogą narazić zdrowie pacjenta i/lub zakłócić obraz MRI, w tym rozruszniki serca, zaciski na tętniaki aorty lub mózgu, sztuczne zastawki serca, implanty ferromagnetyczne, odłamki, szwy druciane, protezy stawów, kości lub kołków/prętów/wkrętów/zacisków łączących lub nieusuwalnej biżuterii metalowej (np. pierścionków).
• Historia nadwrażliwości na gadolin lub inne dożylne barwniki kontrastowe.
• Historia nadwrażliwości na jodowe środki kontrastowe lub ciężka astma w wywiadzie.
• Pacjenci z cukrzycą typu II, którzy obecnie otrzymują terapię metforminą iw ocenie badacza nie byliby w stanie zrezygnować z terapii przez około 24 godziny przed każdą procedurą [18F]FDG-PET.
• Wszelkie inne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub nieprawidłowości (np. nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych), które w opinii badacza mogą skutkować niedopuszczalnym ryzykiem dla uczestnika w związku z udziałem w tym badaniu (z powodu bewacyzumabu, pazopanibu lub procedur badawczych) ) lub mogą zakłócać interpretację danych podmiotu, a zatem uniemożliwiłyby włączenie podmiotu do tego badania.
• Samice w ciąży, co ustalono na podstawie dodatniego testu beta-hCG w surowicy podczas badania przesiewowego.
• Karmiące samice, które nie chcą przerwać karmienia piersią od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku (bewacyzumabu) do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (bewacyzumabu lub pazopanibu).
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub poddanie się badaniu.