En åpen farmakodynamisk studie av Bevacivumab og Pazopanib i nyrecellekarsinom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk (en hvilken som helst histologisk subtype) eller cytologisk bekreftet ikke-opererbar RCC med en klar cellekomponent.
• Erfarne dokumenterte bevis på radiologisk progresjon basert på responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] under førstelinje (eller høyere) RCC-behandling og innen 6 måneder før den første dosen med studiemedisin (bevacizumab).
• Bevis for endimensjonalt målbar sykdom (dvs. minst 1 ondartet svulstmasse som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon med den lengste diameteren større enn eller lik 20 mm med konvensjonell CT eller MR eller V10 mm med spiral CT-skanning [hvis spiral CT-skanning brukes, minimum lesjonsstørrelse bør være to ganger rekonstruksjonsintervallet som brukes, f.eks. hvis rekonstruksjonsstørrelsen er 7 mm, bør lesjonsstørrelsen være større enn eller lik 14 mm]) Merk: Forsøkspersonen bør ekskluderes hvis alle baseline målbare lesjoner er innenfor tidligere bestrålte områder.
• Fri for annen ondartet sykdom enn RCC i minst 5 år før den første dosen med studiemedisin (bevacizumab) i denne studien, med unntak av følgende: Cervical carcinoma in situ, Melanoma in situ, Basal- eller plateepitelkarsinom av huden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Resolusjon av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE grad 1 eller lavere.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av laboratorieområder Merk: Laboratorieverdier like utenfor disse områdene kan inkluderes hvis etterforskeren og den medisinske monitoren mener disse funnene ikke vil forstyrre studien eller utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• I stand til å gi skriftlig informert samtykke, og villig og i stand til å overholde kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Menn og kvinner over eller lik 18 år ved screening. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er i fertil alder (se nedenfor) eller hvis hun er i fertil alder og samtykker i å bruke en av de definerte prevensjonsmetodene fra tidspunktet for første dose studiemedisin (bevacizumab) til 4. måneder etter siste dose med studiemedisin (bevacizumab eller pazopanib).

Ikke-fertil potensiale er definert som premenopausale kvinner med dokumentert bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi; eller postmenopausale kvinner med 12 måneders spontan amenoré. Hvis den nøyaktige varigheten av amenoré er ukjent, en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) større enn eller lik 40 MIE/ml og østradiol mindre enn eller lik 40 pg/ml (mindre enn eller lik 140 pmol/L ) kreves som bekreftelse. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis menopausale status er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de godkjente prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.

En mannlig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis han godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i fra tidspunktet for første dose studiemedisin (bevacizumab) til 4 måneder etter siste dose studiemedisin (bevacizumab eller pazopanib).

Inklusjonskriterier for progresjon til del II

• Emnet oppfylte alle kvalifikasjonskriterier (inkludert inklusjons- og eksklusjonskriterier) for deltakelse i del I av studien.
• Etter etterforskerens oppfatning vil forsøkspersonen ha fortsatt terapeutisk fordel av antiangiogene terapi.
• Etter etterforskerens oppfatning er det ingen sikkerhetsproblemer som vil utgjøre en uakseptabel nytte:risiko-profil for behandling med pazopanib.
• Personen er i stand til å svelge og beholde oral medisin.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk bevis på kreft som er metastatisk til sentralnervesystemet eller leptomeningeal karsinomatose.
• Tidligere behandling med bevacizumab eller pazopanib, enten alene eller i kombinasjon med annen behandling.

Merk: Pasienter som tidligere har fått behandling med andre cytokiner eller antiangiogene midler enn bevacizumab og pazopanib kan vurderes for studien.

• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til bevacizumab eller pazopanib eller komponenter av bevacizumab eller pazopanib (annet enn aktive legemidler), eller en historie med legemidler eller annen allergi som, etter vurderingen av etterforskeren eller GSK Medical Monitor, kontraindiserer deltakelse.
• Enhver annen kreftbehandling (strålebehandling, kjemoterapi eller immunterapi) innen 28 dager før den første dosen med studiemedisin og som strekker seg gjennom fullføring av behandling og alle studieprosedyrer. Forutgående palliativ strålebehandling mot metastatisk(e) lesjon(er) er tillatt, forutsatt at det er minst én målbar lesjon som ikke er bestrålt.
• Bruk av et undersøkelsesmiddel, inkludert et undersøkelsesmiddel mot kreft, innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiemedisinen.
• Vurderbar sykdom er uegnet for biopsi eller pasienten er uvillig eller ikke tilstrekkelig skikket til å gjennomgå seriebiopsier av sin kreft på tidspunktene spesifisert i avsnitt 4.7.
• En større kirurgisk prosedyre eller traumatisk skade innen 28 dager før den første dosen med studiemedisin (bevacizumab), eller forventning om en større kirurgisk prosedyre (som ikke kan omplanlegges) fra den første dosen av studiemedisinen til 28 dager etter siste dose av studere medisin. Utforskeren bør bekrefte at ethvert tidligere kirurgisk snitt er fullstendig grodd før behandlingen startes.
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese, eller ethvert alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Hemoptyse innen 6 uker etter første dose med studiemedisin.
• Bruk av terapeutiske doser warfarin innen 5 halveringstider etter den første dosen med studiemedisin og under behandling i studien. Merk: Bruk av lavmolekylært heparin er tillatt under studien. Pasienter kan byttes fra warfarin til lavmolekylært heparin i løpet av denne studien hvis etterforskeren mener dette ikke utgjør en unødig sikkerhetsrisiko for pasienten.
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 blødning innen 28 dager etter første dose med studiemedisin.
• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert, men ikke begrenset til: Malabsorpsjonssyndrom, Større reseksjon av magen eller tynntarmen som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet, Aktiv magesårsykdom, Kjent(e) intraluminal metastatisk(e) lesjon(er) med mistenkt blødning, Inflammatorisk tarmsykdom , Ulcerøs kolitt eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering, Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, intraabdominal abscess eller symptomatisk divertikulitt innen 28 dager etter første dose med studiemedisin (bevacizumab).
• Kjente endobronkiale lesjoner eller involvering av store lungekar av tumor.
• Aktiv eller ukontrollert infeksjon på tidspunktet for første dose studiemedisin (bevacizumab) som, etter utrederens oppfatning, er klinisk signifikant og utgjør en sikkerhetsrisiko for deltakelse i studien.
• Forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc) >480 millisekunder (ms).
• Tidligere positivt testresultat for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV), som bestemt på medisinsk historie.
• Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiemedisin (bevacizumab): Hjerteangioplastikk eller stenting, Alvorlig og/eller ustabil angina, hjerteinfarkt, koronar bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV ( som definert av New York Heart Association [NYHA]), Symptomatisk perifer vaskulær sykdom, hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE grad 2 eller høyere og atrieflimmer av enhver grad.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep
• Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) for geater enn eller lik 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) av geater enn eller lik 90 mmHg.

Merk: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart. Hvis antihypertensive medisiner settes i gang eller justeres, må blodtrykket vurderes på nytt ved to anledninger som er adskilt med minimum 24 timer. SBP/DBP-verdiene fra hver blodtrykksvurdering må være høyere enn 140/90 mmHg for at et forsøksperson skal være kvalifisert for studien.

• Anamnese med lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert. Som nevnt ovenfor, bør warfarin ikke administreres innen 5 halveringstider etter den første dosen med studiemedisin.
• Internt medisinsk utstyr av metall eller andre metallgjenstander som kan sette individets helse i fare og/eller forstyrre MR-skanning, inkludert pacemakere, aorta- eller cerebrale aneurismeklemmer, kunstige hjerteklaffer, ferromagnetiske implantater, splitter, trådsuturer, ledderstatninger, bein eller leddstifter/stenger/skruer/klips, eller ikke-avtakbare metallsmykker (f.eks. ringer).
• Anamnese med overfølsomhet overfor gadolinium eller andre intravenøse fargekontrastmidler.
• Anamnese med overfølsomhet overfor jodbaserte kontrastmidler eller historie med alvorlig astma.
• Personer med type II-diabetes som for tiden mottar metforminbehandling og, etter utforskerens vurdering, ikke ville være i stand til å gi avkall på behandlingen i en omtrentlig 24-timers periode rundt hver [18F]FDG-PET-prosedyre.
• Enhver annen akutt eller kronisk medisinsk tilstand eller abnormitet (f.eks. laboratorieavvik) som etter utforskerens mening kan resultere i en uakseptabel sikkerhetsrisiko for forsøkspersonen fra deltakelse i denne studien (enten på grunn av bevacizumab, pazopanib eller studieprosedyrer ) eller kan forstyrre tolkningen av emnets data, og vil derfor gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.
• Gravide kvinner, bestemt ved positiv serum Beta-hCG-test ved screening.
• Ammende kvinner som ikke er villige til å avslutte ammingen fra tidspunktet for første dose studiemedisin (bevacizumab) til 4 måneder etter siste dose studiemedisin (bevacizumab eller pazopanib).
• Alle alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske, psykiatriske eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller etterlevelse av studien.