Eine offene pharmakodynamische Studie zu Bevacivumab und Pazopanib bei Nierenzellkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Histologisch (jeder histologische Subtyp) oder zytologisch bestätigtes inoperables RCC mit einer klarzelligen Komponente.
• Erfahrungsgemäß dokumentierter Nachweis einer radiologischen Progression basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] während der Erstlinientherapie (oder einer höheren RCC-Therapie) und innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab).
• Nachweis einer eindimensional messbaren Erkrankung (d. h. mindestens 1 bösartige Tumormasse, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann, wobei der längste Durchmesser größer oder gleich 20 mm mit konventioneller CT oder MRT oder V10 mm mit Spiral-CT-Scan ist [falls Spirale Wenn ein CT-Scan verwendet wird, sollte die minimale Läsionsgröße das Zweifache des verwendeten Rekonstruktionsintervalls betragen. Wenn die Rekonstruktionsgröße z. B. 7 mm beträgt, sollte die Läsionsgröße größer oder gleich 14 mm sein innerhalb zuvor bestrahlter Bereiche.
• Frei von anderen bösartigen Erkrankungen als RCC für mindestens 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab) in dieser Studie, mit Ausnahme der folgenden: Zervixkarzinom in situ, Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom von die Haut
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Chemotherapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Grad 1 oder weniger.
• Angemessene Organfunktion gemäß den Laborbereichen. Hinweis: Laborwerte knapp außerhalb dieser Bereiche können einbezogen werden, wenn diese Ergebnisse nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors die Studie nicht beeinträchtigen oder ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und ist bereit und in der Lage, die im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.
• Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 18 Jahre alt sind. Ein weiblicher Proband ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er nicht gebärfähig ist (siehe unten) oder wenn er gebärfähig ist und sich bereit erklärt, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab) bis 4 Uhr eine der definierten Verhütungsmethoden anzuwenden Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab oder Pazopanib).

Als nicht gebärfähiges Potenzial gelten Frauen vor der Menopause mit dokumentierter bilateraler Tubenligatur, bilateraler Oophorektomie oder Hysterektomie; oder postmenopausale Frauen mit 12 Monaten spontaner Amenorrhoe. Wenn die genaue Dauer der Amenorrhoe nicht bekannt ist, kann eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) größer oder gleich 40 MIU/ml und Östradiol kleiner oder gleich 40 pg/ml (kleiner oder gleich 140 pmol/L) entnommen werden ) wird als Bestätigung benötigt. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der zugelassenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.

Ein männlicher Proband ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er sich bereit erklärt, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab) bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab oder Pazopanib) eine der aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden.

Einschlusskriterien für den Übergang zu Teil II

• Der Proband erfüllte alle Zulassungskriterien (einschließlich Einschluss- und Ausschlusskriterien) für die Teilnahme an Teil I der Studie.
• Nach Ansicht des Prüfarztes würde das Subjekt einen anhaltenden therapeutischen Nutzen aus der antiangiogenen Therapie ziehen.
• Nach Ansicht des Prüfers bestehen keine Sicherheitsbedenken, die ein inakzeptables Nutzen-Risiko-Profil für die Behandlung mit Pazopanib darstellen würden.
• Der Proband ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Klinischer Nachweis einer Krebsmetastasierung im Zentralnervensystem oder einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder Pazopanib, entweder allein oder in Kombination mit einer anderen Therapie.

Hinweis: Patienten, die zuvor eine Behandlung mit anderen Zytokinen oder antiangiogenen Wirkstoffen als Bevacizumab und Pazopanib erhalten haben, können für die Studie in Betracht gezogen werden.

• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Bevacizumab oder Pazopanib oder Bestandteilen von Bevacizumab oder Pazopanib (außer aktiven Arzneimitteln) verwandt sind, oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder von GSK Medical Monitor kontraindiziert die Teilnahme.
• Jede andere Krebstherapie (Strahlentherapie, Chemotherapie oder Immuntherapie) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zum Abschluss der Behandlung und aller Studienverfahren. Eine vorherige palliative Strahlentherapie metastatischer Läsion(en) ist zulässig, sofern mindestens eine messbare Läsion vorhanden ist, die nicht bestrahlt wurde.
• Verwendung eines Prüfpräparats, einschließlich eines Prüfpräparats gegen Krebs, innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Die beurteilbare Krankheit ist für eine Biopsie ungeeignet oder der Patient ist nicht bereit oder nicht ausreichend fit, sich zu den in Abschnitt 4.7 angegebenen Zeitpunkten einer Serienbiopsie seiner Krebserkrankung zu unterziehen.
• Ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab) oder die Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs (der nicht verschoben werden kann) von der ersten Dosis der Studienmedikation bis 28 Tage nach der letzten Dosis Studienmedikation. Der Prüfer sollte vor Beginn der Behandlung bestätigen, dass alle vorherigen chirurgischen Schnitte vollständig verheilt sind.
• Anzeichen einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese oder einer schweren, nicht heilenden Wunde, eines Geschwürs oder eines Knochenbruchs.
• Hämoptyse innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Verwendung therapeutischer Dosen von Warfarin innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienmedikation und während der Behandlung in der Studie. Hinweis: Die Verwendung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist während der Studie zulässig. Patienten können für die Dauer dieser Studie von Warfarin auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umgestellt werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes kein übermäßiges Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellt.
• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Grad 3 Blutung innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Malabsorptionssyndrom, größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, aktive Magengeschwürerkrankung, bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Verdacht auf Blutung, entzündliche Darmerkrankung , Colitis ulcerosa oder andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, intraabdominalem Abszess oder symptomatischer Divertikulitis innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab).
• Bekannte endobronchiale Läsionen oder Tumorbeteiligung großer Lungengefäße.
• Aktive oder unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam ist und ein Sicherheitsrisiko für die Teilnahme an der Studie darstellt.
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) >480 Millisekunden (ms).
• Früheres positives Testergebnis für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), basierend auf der Krankengeschichte.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab): Kardiale Angioplastie oder Stenting, schwere und/oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV ( gemäß Definition der New York Heart Association [NYHA]), symptomatische periphere Gefäßerkrankung, Herzrhythmusstörungen NCI CTCAE Grad 2 oder höher und Vorhofflimmern jeglichen Grades.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke
• Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von mindestens 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von mindestens 90 mmHg.

Hinweis: Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor Studienbeginn zulässig. Wenn blutdrucksenkende Medikamente eingeführt oder angepasst werden, muss der Blutdruck zweimal im Abstand von mindestens 24 Stunden neu bestimmt werden. Die SBP/DBP-Werte jeder Blutdruckmessung müssen größer als 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

• Vorgeschichte einer Lungenembolie oder einer unbehandelten tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden. Wie oben erwähnt, sollte Warfarin nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienmedikation verabreicht werden.
• Interne medizinische Geräte aus Metall oder andere Metallgegenstände, die die Gesundheit der Person gefährden und/oder MRT-Scans beeinträchtigen können, einschließlich Herzschrittmacher, Aorten- oder Hirnaneurysma-Clips, künstliche Herzklappen, ferromagnetische Implantate, Splitter, Drahtnähte, Gelenkersatz, Knochen oder Verbindungsstifte/Stäbe/Schrauben/Clips oder nicht abnehmbarer Metallschmuck (z. B. Ringe).
• Überempfindlichkeit gegen Gadolinium oder andere intravenöse Farbstoffkontrastmittel in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen jodhaltige Kontrastmittel oder schweres Asthma in der Vorgeschichte.
• Patienten mit Typ-II-Diabetes, die derzeit eine Metformin-Therapie erhalten und nach Einschätzung des Prüfers nicht in der Lage wären, etwa 24 Stunden lang rund um jeden [18F]FDG-PET-Eingriff auf die Therapie zu verzichten.
• Jeder andere akute oder chronische medizinische Zustand oder jede andere Anomalie (z. B. Laboranomalie), die nach Ansicht des Prüfarztes zu einem inakzeptablen Sicherheitsrisiko für den Probanden durch die Teilnahme an dieser Studie führen kann (entweder aufgrund von Bevacizumab, Pazopanib oder Studienabläufen). ) oder die Interpretation der Daten des Probanden beeinträchtigen und den Probanden daher für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum-Beta-hCG-Test beim Screening.
• Stillende Frauen, die vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab) bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation (Bevacizumab oder Pazopanib) nicht mit dem Stillen aufhören möchten.
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder anderen Vorerkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnten.