Un estudio farmacodinámico de etiqueta abierta de bevacivumab y pazopanib en el carcinoma de células renales

Criterios de inclusión:

• RCC no resecable confirmado histológicamente (cualquier subtipo histológico) o citológicamente con un componente de células claras.
• Evidencia documentada experimentada de progresión radiológica basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] mientras recibía tratamiento de primera línea (o mayor) para el CCR y dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab).
• Evidencia de enfermedad medible unidimensionalmente (es decir, al menos 1 masa tumoral maligna que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión con el diámetro más largo mayor o igual a 20 mm con CT o MRI convencional o V10 mm con CT espiral [si es espiral] se utiliza una tomografía computarizada, el tamaño mínimo de la lesión debe ser el doble del intervalo de reconstrucción utilizado, p. ej., si el tamaño de la reconstrucción es de 7 mm, el tamaño de la lesión debe ser mayor o igual a 14 mm]) dentro de áreas previamente irradiadas.
• Libre de cualquier enfermedad maligna que no sea RCC durante al menos 5 años antes de la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab) en este estudio, con la excepción de lo siguiente: Carcinoma cervical in situ, Melanoma in situ, Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 a 1
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos al grado 1 de NCI CTCAE o menos.
• Función adecuada de los órganos según lo definido por los rangos de laboratorio Nota: Los valores de laboratorio justo fuera de estos rangos pueden incluirse si, a juicio del investigador y del monitor médico, estos hallazgos no interferirán con el estudio ni representarán un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Capaz de dar su consentimiento informado por escrito y dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Hombres y mujeres mayores o iguales a 18 años de edad en el momento de la selección. Una mujer es elegible para participar si no está en edad fértil (ver más abajo) o si está en edad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos definidos desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab) hasta los 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (bevacizumab o pazopanib).

El potencial no fértil se define como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas bilateral documentada, ooforectomía bilateral o histerectomía; o mujeres posmenopáusicas con 12 meses de amenorrea espontánea. Si se desconoce la duración exacta de la amenorrea, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea mayor o igual a 40 MUI/mL y estradiol menor o igual a 40 pg/mL (menor o igual a 140 pmol/L ) será requerido como confirmación. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

Un sujeto masculino es elegible para participar si acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab) hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (bevacizumab o pazopanib).

Criterios de inclusión para la progresión a la Parte II

• El sujeto cumplió con todos los criterios de elegibilidad (incluidos los criterios de inclusión y exclusión) para participar en la Parte I del estudio.
• En opinión del investigador, el sujeto obtendría un beneficio terapéutico continuo de la terapia antiangiogénica.
• En opinión del investigador, no existen problemas de seguridad que presentarían un perfil beneficio:riesgo inaceptable para el tratamiento con pazopanib.
• El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica de cáncer metastásico al sistema nervioso central o carcinomatosis leptomeníngea.
• Tratamiento previo con bevacizumab o pazopanib, ya sea solo o en combinación con otra terapia.

Nota: Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con citocinas o agentes antiangiogénicos distintos de bevacizumab y pazopanib pueden ser considerados para el estudio.

• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a medicamentos relacionados químicamente con bevacizumab o pazopanib o componentes de bevacizumab o pazopanib (que no sean medicamentos activos), o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindica la participación.
• Cualquier otra terapia contra el cáncer (radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio y hasta la finalización del tratamiento y todos los procedimientos del estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas, siempre que haya al menos una lesión medible que no haya sido irradiada.
• Uso de un agente en investigación, incluido un agente contra el cáncer en investigación, dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• La enfermedad evaluable no es adecuada para la biopsia o el paciente no desea o no está lo suficientemente apto para someterse a biopsias en serie de su cáncer en los momentos especificados en la Sección 4.7.
• Un procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab), o anticipación de un procedimiento quirúrgico mayor (que no se puede reprogramar) desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta 28 días después de la última dosis del estudio de medicación. El investigador debe confirmar que cualquier incisión quirúrgica anterior se haya curado por completo antes de iniciar el tratamiento.
• Evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica, o cualquier herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Hemoptisis dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Uso de dosis terapéuticas de warfarina dentro de las 5 semividas de la primera dosis del medicamento del estudio y durante el tratamiento en el estudio. Nota: Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular durante el estudio. Los pacientes pueden cambiar de warfarina a heparina de bajo peso molecular durante la duración de este estudio si, en opinión del investigador, hacerlo no presenta un riesgo de seguridad indebido para el paciente.
• Hemorragia de grado 3 del National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que incluyen, entre otras: síndrome de malabsorción, resección importante del estómago o del intestino delgado que podría afectar la absorción del fármaco del estudio, úlcera péptica activa, lesión(es) metastásica(s) intraluminal(es) conocida(s) con sospecha de sangrado, enfermedad inflamatoria intestinal , colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación, antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o diverticulitis sintomática dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab).
• Lesiones endobronquiales conocidas o afectación de grandes vasos pulmonares por tumor.
• Infección activa o no controlada en el momento de la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab) que, en opinión del investigador, es clínicamente significativa y presenta un riesgo de seguridad para la participación en el estudio.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) >480 milisegundos (mseg).
• Resultado positivo anterior de la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), según lo determinado en el historial médico.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab): angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina grave y/o inestable, infarto de miocardio, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV ( según la definición de la New York Heart Association [NYHA]), enfermedad vascular periférica sintomática, arritmias cardíacas de NCI CTCAE grado 2 o superior y fibrilación auricular de cualquier grado.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) mayor o igual a 90 mmHg.

Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Si se inician o ajustan medicamentos antihipertensivos, se debe reevaluar la presión arterial en dos ocasiones separadas por un mínimo de 24 horas. Los valores de SBP/DBP de cada evaluación de la presión arterial deben ser superiores a 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

• Antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles. Como se indicó anteriormente, la warfarina no debe administrarse dentro de las 5 semividas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Dispositivos médicos metálicos internos u otros artículos metálicos que puedan poner en riesgo la salud del sujeto y/o interferir con las resonancias magnéticas, incluidos marcapasos cardíacos, clips para aneurismas aórticos o cerebrales, válvulas cardíacas artificiales, implantes ferromagnéticos, metralla, suturas de alambre, reemplazos de articulaciones, huesos o pasadores/varillas/tornillos/clips de unión, o joyas de metal no removibles (p. ej., anillos).
• Antecedentes de hipersensibilidad al gadolinio u otros agentes de contraste de colorantes intravenosos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a los agentes de contraste a base de yodo o antecedentes de asma grave.
• Sujetos con diabetes tipo II que actualmente reciben terapia con metformina y, a juicio del investigador, no podrían renunciar a la terapia durante un período aproximado de 24 horas alrededor de cada procedimiento [18F]FDG-PET.
• Cualquier otra afección o anomalía médica aguda o crónica (p. ej., anomalías de laboratorio) que, en opinión del investigador, pueda generar un riesgo de seguridad inaceptable para el sujeto por la participación en este estudio (ya sea debido a bevacizumab, pazopanib o procedimientos del estudio). ) o puede interferir con la interpretación de los datos del sujeto y, por lo tanto, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Hembras preñadas, según lo determinado por una prueba de Beta-hCG en suero positiva en la selección.
• Mujeres lactantes que no estén dispuestas a interrumpir la lactancia desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio (bevacizumab) hasta 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio (bevacizumab o pazopanib).
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento del estudio.