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Étude d'innocuité et d'efficacité chez des sujets atteints d'amaurose congénitale de Leber

11 avril 2024 mis à jour par: Spark Therapeutics, Inc.

Une étude d'innocuité et d'efficacité chez des sujets atteints d'amaurose congénitale de Leber (LCA) utilisant un vecteur viral adéno-associé pour délivrer le gène du RPE65 humain à l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) [AAV2-hRPE65v2-301]

L'étude est un essai contrôlé randomisé de phase 3, ouvert, d'intervention de thérapie génique par administration sous-rétinienne d'AAV2-hRPE65v2 (voretigene neparvovec-rzyl). Au moins vingt-quatre sujets, âgés de trois ans ou plus, seront recrutés. Le groupe d'intervention recevra AAV2-hRPE65v2 à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie ou à l'Université de l'Iowa pour déterminer s'il améliore la fonction visuelle et rétinienne chez les personnes présentant des mutations du gène RPE65.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'amaurose congénitale de Leber (LCA) est une maladie dans laquelle une partie de l'œil (la rétine) est gravement atteinte. Habituellement, il est détecté chez les personnes touchées au cours des premiers mois de la vie, car la vision à la naissance est significativement mauvaise. Les cellules de la rétine sont perdues au fil du temps chez les personnes atteintes de LCA, ce qui conduit généralement à une cécité totale. Aucun traitement pharmacologique n'est disponible. Cette étude se concentrera sur la forme de LCA causée par des changements (mutations) dans l'ADN qui fabrique une certaine protéine (appelée protéine spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) de 65 kDa, ou RPE65). Cela peut être confirmé par une méthode spéciale de test (test moléculaire) pour vérifier la présence de mutations du gène RPE65.

Cette étude utilise un vecteur de thérapie génique fabriqué à partir d'un virus adéno-associé (AAV) appelé AAV2-hRPE65v2 (voretigene neparovec-rzyl). La thérapie génique fait référence à l'incorporation de nouvel ADN dans des cellules dans le but de fournir un gène thérapeutique ou un gène manquant ou ne fonctionnant pas dans la cellule. Les parties AAV du vecteur de thérapie génique fonctionnent comme un véhicule de délivrance pour fournir le gène RPE65 humain normal aux cellules de la rétine. Une étude clinique de phase 1 antérieure sur AAV2-hRPE65v2 a été menée sur la base de la démonstration de l'innocuité et de l'efficacité du vecteur chez des animaux atteints d'une maladie oculaire similaire. L'étude clinique de phase 1 antérieure était une étude à doses croissantes principalement conçue pour évaluer la sécurité chez l'homme et a testé trois doses du vecteur chez douze enfants et adultes. La sécurité de l'injection dans le deuxième œil a également été évaluée. Les résultats de ces études de phase 1 antérieures ont montré un profil d'innocuité acceptable.

Cette étude fournira le vecteur AAV2-hRPE65v2 (voretigene neparvovec-rzyl) à au moins seize sujets du groupe d'intervention, âgés de trois ans ou plus ; les sujets recevront le vecteur dans les deux yeux via des injections sous-rétiniennes pendant les interventions chirurgicales (à des jours différents). Le but de cette étude de recherche est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du vecteur de thérapie génique AAV2-hRPE65v2 (voretigene neparvovec-rzyl) en tant que traitement possible de l'ACV due aux mutations du gène RPE65. Le groupe témoin d'au moins huit sujets pourra passer au groupe d'intervention après un an, à condition qu'ils répondent toujours à tous les critères d'éligibilité.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

31

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
        • University of Iowa
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Volonté d'adhérer au protocole et au suivi à long terme, comme en témoigne le consentement éclairé écrit ou l'autorisation parentale et l'assentiment du sujet (le cas échéant).
  • Diagnostic de LCA dû à des mutations RPE65 ; le diagnostic moléculaire doit être réalisé ou confirmé par un laboratoire agréé CLIA.
  • Âge de trois ans ou plus.
  • Acuité visuelle inférieure à 20/60 (les deux yeux) et/ou champ visuel inférieur à 20 degrés dans n'importe quel méridien tel que mesuré par un isoptère III4e ou équivalent (les deux yeux).
  • Suffisamment de cellules rétiniennes viables, déterminées par des moyens non invasifs, tels que la tomographie par cohérence optique (OCT) et/ou l'ophtalmoscopie. Doit avoir soit : 1) une zone de rétine dans le pôle postérieur de > 100 µm d'épaisseur montrée en OCT ; 2) ≥ 3 zones discales de la rétine sans atrophie ou dégénérescence pigmentaire dans le pôle postérieur ; ou 3) champ visuel restant à moins de 30 degrés de fixation tel que mesuré par un isoptère III4e ou équivalent.
  • Les sujets doivent être évaluables sur les tests de mobilité (le critère principal d'évaluation de l'efficacité) pour être éligibles à l'étude. Évaluable est défini comme : 1) La capacité à effectuer des tests de mobilité dans la plage de luminance évaluée dans l'étude. Les personnes doivent recevoir un score de précision ≤ 1 lors des tests de mobilité de dépistage à 400 lux ou moins pour être éligibles ; les personnes ayant un score de précision> 1 sur tous les tests de mobilité de dépistage exécutés à 400 lux, ou celles qui refusent d'effectuer des tests de mobilité lors du dépistage, seront exclues. 2) L'incapacité de passer les tests de mobilité à 1 lux. Les personnes doivent échouer au test de mobilité de dépistage à 1 lux pour être éligibles ; les personnes qui réussissent un ou plusieurs tests de mobilité de dépistage à 1 lux seront exclues.

Critère d'exclusion:

  • Incapable ou refusant de répondre aux exigences de l'étude, y compris la réception d'administrations bilatérales de vecteurs sous-rétiniens.
  • Toute participation antérieure à une étude dans laquelle un vecteur de thérapie génique a été administré.
  • Participation à une étude clinique avec un médicament expérimental au cours des six derniers mois.
  • Utilisation de composés rétinoïdes ou de précurseurs susceptibles d'interagir avec l'activité biochimique de l'enzyme RPE65 ; les personnes qui cessent d'utiliser ces composés pendant 18 mois peuvent devenir éligibles.
  • Chirurgie intraoculaire antérieure dans les six mois.
  • Sensibilité connue aux médicaments dont l'utilisation est prévue dans la période périopératoire.
  • Affections oculaires préexistantes ou complications de maladies systémiques qui empêcheraient la chirurgie prévue ou interféreraient avec l'interprétation de l'étude. Les maladies systémiques qui compliquent incluraient celles dans lesquelles la maladie elle-même, ou le traitement de la maladie, peut altérer la fonction oculaire. Des exemples sont des tumeurs malignes dont le traitement pourrait affecter la fonction du système nerveux central (par exemple : radiothérapie de l'orbite ; leucémie avec atteinte du SNC/nerf optique). Les sujets atteints de diabète ou de drépanocytose seraient exclus s'ils présentaient une manifestation de rétinopathie avancée (par exemple, un œdème maculaire ou des changements prolifératifs). Seraient également exclus les sujets présentant une immunodéficience (acquise ou congénitale) car il pourrait y avoir une sensibilité aux infections opportunistes (telles que la rétinite à CMV).
  • Les personnes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace pendant les quatre mois suivant l'administration du vecteur.
  • Les personnes incapables d'effectuer des tests de mobilité (le critère principal d'évaluation de l'efficacité) pour une raison autre qu'une mauvaise vision, y compris des limitations physiques ou attentionnelles.
  • Toute autre condition qui ne permettrait pas au sujet potentiel de compléter les examens de suivi au cours de l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet potentiel inapte à l'étude.
  • Les sujets ne seront pas exclus en raison de leur sexe, de leur race ou de leur origine ethnique.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Aucune intervention: Contrôler
Aucune intervention
Expérimental: AAV2-hRPE65v2, voretigène néparvovec-rzyl
voretigene neparvovec rzyl, 1,5 génomes de vecteur E11, par œil, administrés par injection sous-rétinienne dans un volume de 0,3 ml, à 6-18 jours d'intervalle
Biologique: AAV2-hRPE65v2, voretigène néparvovec-rzyl
Administration sous-rétinienne du vecteur de thérapie génique AAV2-hRPE65v2 (génomes de vecteur 1.5E11 par œil) aux deux yeux via des procédures chirurgicales à des jours différents.
Autres noms:
  • AAV2-hRPE65v2
  • voretigène néparvovec-rzyl
  • vecteur de thérapie génique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Test de mobilité multi-luminance (MLMT), bilatéral
Délai: Un an (changement par rapport à la référence)
Le MLMT mesure les changements dans la vision fonctionnelle, tels qu'évalués par la capacité à suivre un parcours avec précision et à un rythme raisonnable à différents niveaux d'éclairage environnemental. Le MLMT a été évalué en utilisant les deux yeux à 1 ou plusieurs des 7 niveaux d'éclairage, allant de 400 lux (un bureau très éclairé) à 1 lux (une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de lumière a été attribué un code de score allant de 0 à 6. Un score plus élevé indiquait qu'un sujet était capable de réussir le MLMT à un niveau de lumière inférieur. Un score de -1 a été attribué à ceux qui ne pouvaient pas réussir le MLMT à 400 lux. Le MLMT de chaque sujet a été filmé et évalué par des évaluateurs indépendants. Le score MLMT a été déterminé par le niveau de lumière le plus bas auquel le sujet a pu réussir le MLMT. Le changement de score MLMT a été défini comme la différence entre le score au départ et le score à l'année 1. Un changement positif du score MLMT de la visite de référence à la visite de l'année 1 indiquait que le sujet était capable de terminer le MLMT à un niveau de lumière inférieur.
Un an (changement par rapport à la référence)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Test de seuil de sensibilité à la lumière (FST) plein champ : lumière blanche
Délai: Un an (changement par rapport à la référence)
Mesure la sensibilité à la lumière de l'ensemble du champ visuel en enregistrant la luminance à laquelle un sujet rapporte de manière fiable avoir vu le flash le plus faible.
Un an (changement par rapport à la référence)
Test de mobilité multi-luminance (monoculaire)
Délai: Un an (changement par rapport à la référence)
Le MLMT mesure les changements dans la vision fonctionnelle, tels qu'évalués par la capacité à suivre un parcours avec précision et à un rythme raisonnable à différents niveaux d'éclairage environnemental. Le MLMT a été évalué en utilisant le premier œil à 1 ou plusieurs des 7 niveaux d'éclairage, allant de 400 lux (un bureau très éclairé) à 1 lux (une nuit d'été sans lune). Chaque niveau de lumière a reçu un code de score allant de 0 à 6. Un score plus élevé indiquait qu'un sujet était capable de réussir le MLMT à un niveau de lumière inférieur. Un score de -1 a été attribué à ceux qui ne pouvaient pas réussir le MLMT à 400 lux. Le MLMT de chaque sujet a été enregistré sur vidéo et évalué par des évaluateurs indépendants. Le score MLMT a été déterminé par le niveau de lumière le plus bas auquel le sujet a pu réussir le MLMT. Le changement de score MLMT a été défini comme la différence entre le score au départ et le score à l'année 1. Un changement positif du score MLMT de la visite de référence à la visite de l'année 1 indiquait que le sujet était capable de terminer le MLMT à un niveau de lumière inférieur.
Un an (changement par rapport à la référence)
Acuité visuelle
Délai: Un an (changement par rapport à la référence)
Mesure de la netteté de la vision, déterminée par la capacité de lire des lettres sur un tableau standardisé à une distance spécifiée.
Un an (changement par rapport à la référence)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Spark Therapeutics, Inc.

Collaborateurs

Children's Hospital of Philadelphia
University of Iowa

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Albert M Maguire, MD, Children's Hospital of Philadelphia
  • Chercheur principal: Stephen R Russell, MD, University of Iowa

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 octobre 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 juillet 2015

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juillet 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 octobre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 octobre 2009

Première publication (Estimé)

22 octobre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

15 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AAV2-hRPE65v2-301

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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